基因变异注释一直是医学遗传学的重要挑战。由于研究设计和生物问题（如遗传异质性、外显率、复合表型等），部分基因变异被错误的与疾病联系在一起。这使得人们在解释无家族史或疾病症状个体携带的具有临床意义的基因变异时，容易产生歧义。为深入挖掘基因数据、临床表型等与疾病之间的联系，多个大型基因数据库、生物样本库相继成立。其中英国生物样本库（UK Biobank，UKB）收集了约50万人的基因测序数据、疾病诊疗和健康评估信息，是众多基因-表型关联研究的重要数据来源。

近日，英国科学家利用UKB中近38万名参与者的数据，评估了具有重要临床价值的罕见基因变异的致病性和外显率，发现大多数变异只是危险因素或是低频外显性单基因变异，并不是真正的高频致病性单基因变异。同时，该研究发现RNF135变异与UKB中记录的任何发育性状没有关联，推翻了此前认为的RNF135与发育障碍疾病之间的联系。1月17日，相关研究成果在American Journal of Human Genetics在线发表。

该研究团队分析了379,768名具有欧洲血统的UKB参与者数据，并将4585种临床相关罕见基因变异中的1244种变异在UKB芯片上进行了高质量的基因分型（MAF<1%）。研究人员将那些被ClinVar数据归类为致病或可能致病的基因变异，或已知可导致青少年成熟型糖尿病（MODY）、严重发育障碍(DDs)的基因变异，定义为“临床相关”。

随后，研究人员检验了这些临床相关罕见基因变异与401种临床相关性状的关联，评估了这些高质量变异体的外显率和致病性。结果显示，其中27种变体与UKB中记录的临床性状相关，并且有13种是与一种显性疾病有关，大多数变异只被认为是危险因素或是低频外显性单基因变异，并不是真正的高频致病性单基因变异。此外，另有11个变异与疾病存在因果关系，并与人群中的一个临床性状有关。

这些分析使研究人员能够对某些变异体的外显率估计进行细化。例如，研究团队专门分析了MODY基因中的已知致病变异和蛋白质截短变异（protein-truncating variants），并发现了2个高质量、绝对致病的罕见基因变异：非增益罕见GCK变异和HNF4A的非同义突变，并且它们与糖尿病密切相关。其中HNF4a变异的外显率此前是根据一个大的MODY糖尿病队列研究估计的，据队列研究数据显示，参与者40岁时HNF4a变异外显率高达75%。但根据研究人员对UKB队列数据的分析，HNF4a变异最小外显率不到10%。

虽然传统意义上的罕见遗传病和普通遗传疾病有着显著的差别，但实际上许多人类疾病可能由一系列因果事件导致。以上发现对于不同队列研究中基因变异相关风险归因，以及基因检测结果的解读具有重要意义。如果在临床试验后受影响的个体中发现了某一已知特定基因变异（如p.Arg114Trp），它可能仍然是该患者患病（糖尿病）的主要原因，若在未受影响的个体中偶然发现该变体则不具有预测性。

此外，研究人员还发现了一些罕见隐性杂合子携带者的相关性状。例如，ERCC4p.Arg799Trp变异的杂合子会引起色素性干皮病，使携带者更容易被晒伤。更重要的是，研究人员发现，RNF135中的非增益或移码变异与UKB中记录的任何发育性状之间没有关联，这推翻了此前认为的RNF135与发育障碍疾病之间的联系。

同时，研究团队表示，考虑到UKB中这些变异体的高质量基因分型以及与其临床相关性状缺乏关联，原始数据时间较久，发育障碍研究缺乏新突变资源等原因，可能某些基因单倍体变异并不足以导致严重的发育障碍。该研究结果表明，在大人群中研究这些罕见变异是提高对其理解的关键。

类似UKB这样的大群体数据库为揭示罕见基因变异的致病性和外显率提供了强有力的支持，能有效整合所有基因型与个体变异间的关联，并评估基因芯片对罕见变异分型分析的有效性。虽然很多研究都致力与基因-表型数据的深度挖掘，人们对罕见遗传病的了解越来越升入。但罕见遗传病仍有一系列疑问存在，例如，什么情况下应将外显率低的基因变异称为风险因素或易感因素？基因变异与疾病之间的关系何时可称为可变的表现度，而不是正常变异？“致病性”是只适用于高度渗透的、可导致明确疾病的基因变异，还是可以适用于任何与临床相关的变异，无论其临床表型如何微弱？相信随着基因组测序在常规临床实践、研究队列甚至消费级基因检测中的广泛应用，以上问题都会得到解释。

参考资料：

1. Assessing the Pathogenicity, Penetrance, and Expressivity of Putative Disease-Causing Variants in a Population Setting

2. UK Biobank Dataset Helps Elucidate Pathogenicity of Rare Genetic Variants