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10%的林奇综合征相关肠癌患者为pMMR，常规筛查方法有漏检风险

白云白云 臻知识·专家解读 2023-07-05

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近年来，MMR状态成为CRC重要的临床分子标志物，对于CRC患者LS筛查、预后判断以及治疗决策至关重要。既往LS的相关研究，更多围绕MSI/dMMR患者展开，MSS/pMMR的LS患者的发生率和临床特征目前尚不明确。求臻医学特邀首都医科大学附属北京友谊医院胃肠外科姚宏伟教授，结合近期发表在JCO Precision Oncology杂志上的文章进行解读。

姚宏伟教授：林奇综合征（LS）是常见的遗传性结直肠癌，约占所有结直肠癌3-5%。其由错配修复（MMR）基因胚系致病性/可能致病性（P/LP）突变及EPCAM 基因3’端缺失所致，呈常染色体显性遗传，可显著增加多种肿瘤患病风险。林奇综合征分子病理学特征主要是错配修复蛋白的表达缺失（dMMR）或者微卫星高度不稳定（MSI-H），因此临床实践中常用MMR蛋白的免疫组化IHC检测和微卫星不稳定MSI检测作为初筛手段。既往有研究表明部分LS患者可表现为微卫星稳定/错配修复功能完整（MSS/pMMR），但目前尚无针对这部分群体的大规模研究，MSS/pMMR的林奇综合征患者的发生率和临床特征尚不明确。近期在JCO Precision Oncology杂志上发表的这篇文章试图解答以上问题。

17617例实体瘤中，1.4%（n=242）为林奇综合征（符合临床林奇综合征筛查标准且携带MMR胚系P/LP突变）。具有完整MSI和MMR数据的LS 结直肠癌（CRC）中，10%（10/99）的患者为pMMR，整个LS队列中3.7%（9/242）的患者表现为pMMR。IHC提示的MMR-P和NGS提示的MSS具有100%的一致性。pMMR组中89%（8/9）患者携带MSH6或PMS2基因胚系P/LP突变，dMMR组中仅为30%（P=0.001）。造成这一结果的可能原因是：首先，与MLH1和MSH2相比，MSH6和PMS2基因外显率低。其次，MLH1和MSH2相关CRC与MSH6和PMS2相关CRC发病的分子信号通路可能有差异。在临床特征上，尽管pMMR的CRC发病中位年龄较晚，仍有40% 患者诊断时年龄＜50岁，且与dMMR患者相比，60% pMMR的 CRC存在远处转移（60% vs 13%，P=0.002）。约33%（3/9）pMMR的CRC患者并未达到LS筛查标准。

准确的评估肿瘤MMR状态对于CRC患者LS筛查、预后判断以及治疗决策至关重要。本文中具有MSI和IHC完整数据的LS患者中，10%表现为pMMR，其中33%不符合LS筛查标准，提示单纯通过MMR状态或家族史会导致一定比例漏检。同时，MMR状态是CRC接受免疫治疗的重要疗效预测标志物，并非MMR基因胚系突变状态，因此并非所有LS患者都适用免疫治疗。

综上，推荐所有有条件的CRC患者进行多基因检测，无论肿瘤MMR状态如何，这样既可以提高LS筛查的敏感性，还可为精准靶向和精准免疫治疗提供更多参考。

摘要

林奇综合征（LS）相关性结直肠癌（CRC）以错配修复缺失（dMMR）和/或微卫星不稳定（MSI）为特征。本文试图探寻LS相关的pMMR/MSS CRC患者的特征。通过IHC和NGS评估肿瘤微卫星不稳定状态，并对胚系 MMR 致病性/可能致病性（P/LP）突变进行前瞻性配对（肿瘤-正常）样本NGS检测。共17617例实体瘤，1.4%（n=242）为LS。具有完整数据的LS CRC中，10%（10/99）的患者为pMMR，IHC提示的pMMR和NGS提示的MSS具有100%的一致性。pMMR组中89%（8/9）患者携带MSH6或PMS2突变，dMMR组中仅为30%（P=0.001）。46% PMS2突变阳性患者为pMMR CRC。尽管发病中位年龄较晚，仍有40% pMMR CRC患者诊断时年龄＜50岁。与dMMR患者相比，60% pMMR CRC存在远处转移（60% vs 13%，P=0.002）。约33% pMMR CRC患者并未达到LS筛查标准。因此，LS人群仍具有pMMR CRC的发病风险，且在MSH6及PMS2突变患者中风险更高。

研究背景

据2020年美国统计结果，结直肠癌（CRC）导致的死亡占所有癌症的8%，普通人一生中患CRC的风险为4.2%。尽管大多数CRC患者为散发病例，但是约3-5% CRC患者的病因为林奇综合征（LS），LS主要由DNA错配修复基因胚系致病性/可能致病性（P/LP）突变及EPCAM 基因3’端缺失所致。LS是一种泛肿瘤综合征，LS患者一生中患CRC的风险高达61%。因此，建议LS患者可在20-25岁开始每1-2年行肠镜检查。尽管多数LS相关CRC表现为MSI-H/dMMR，但也有部分患者表现为MSS/pMMR。最新版NCCN指南推荐所有CRC患者进行多基因检测，无论肿瘤MMR状态如何。准确的肿瘤MMR状态对于患者后续治疗、预后判定以及家族性CRC风险评估至关重要。本文旨在探寻LS人群中MSS/pMMR CRC患者的发生率及临床特征。

研究方法

研究纳入自2015年5月至2020年4月在斯隆凯特琳纪念医院（MSK）进行NGS检测，符合临床LS筛查标准（参考2022 V1版NCCN结直肠癌遗传高风险评估指南）的患者。研究关注MMR基因P/LP突变和EPCAM基因3’区域大片段缺失或重排。应用MSI sensor评估肿瘤MSI状态，可分析1000多个目标微卫星区域，将不稳定位点的百分比作为累积分数。评分≥10分为MSI-H， 3-10 分为微卫星不确定（MSI-I），小于3 分为 MSS。MSI/MMR结果不一致的结果会邀请胃肠道病理学家进行复核。

研究结果

研究纳入17617例实体瘤患者，其中242例（1.4%）被诊断为LS，MMR基因突变分布为21% MLH1、36% MSH2/EPCAM，24%MSH6，20% PMS2。

表1. 患者人口学特征

具体研究流程见图1。具有完整肿瘤数据的CRCs患者中，10%（10/99）为pMMR。LS队列中3.7%（9/242）的患者表现为pMMR，有一例患者两个原发灶样本均为pMMR（图1、图2）。

图1. 研究流程

图2. A.所有LS患者中pMMR CRC的患病率。B. LS患者中pMMR与dMMR CRC的比例

pMMR人群中，89%（8/9）患者携带MSH6/PMS2基因胚系P/LP突变，dMMR人群中此比例为30%（P=0.001）。PMS2突变人群中，pMMR最为常见，发生率约为46%。在pMMR人群中，并无患者存在MLH1/EPCAM突变，仅1例患者存在MSH2突变（图3A）。

图3. A. 不同肿瘤MMR状态在CRC患者中的胚系MMR P/LP突变。B. 不同肿瘤MMR状态在CRC个体肿瘤中的胚系MMR P/LP突变

在发病年龄方面，dMMR患者及pMMR患者之间并无显著差异，中位发病年龄分别为43岁及58岁（P=0.07）。60% pMMR CRC患者存在远处转移，而dMMR患者远处转移率仅为13%。

研究亦评估实施高强度CRC监测（每1-2年行肠镜检查，或于家族中CRC患者确诊后的2年内进行肠镜检查）的实用性，结果发现尽管无统计学差异，但有共18% （16/89）dMMR患者及30% pMMR（3/10）患者在高强度监测中确诊为CRC（表2）。

表2. 不同肿瘤MMR状态CRC患者的临床特征

尽管基于疾病早发或其他肿瘤个人史/家族史，多数pMMR患者符合LS的临床筛查标准，但33%患者并不符合。其中包含1例致病性PMS2突变患者，80岁时被确诊为pMMR CRC，83岁时发现存在异时性dMMR CRC。另外2例患者表现为晚发pMMR CRC，个人患病史或家族史均不符合LS筛查标准（表3）。

试图通过评估MMR相关体系变异阐述MMR基因胚系变异在pMMR CRC发生发展中的作用，发现仅1例pMMR肿瘤患者携带可能导致MSH6双等位基因失活的体系变异，但是目前该变异分类为临床意义未明。pMMR肿瘤中未发现MMR相关基因的杂合性拷贝数缺失（LOH）（表3）。

表3. LS人群中pMMR CRC患者的临床信息

研究亦评估了在肿瘤细胞含量足够的情况下，MSI sensor及MMR免疫组化评估微卫星不稳定状态的一致性（N=74，MSI-H=66，MSS=8），整体一致率为95%。共6%（4/66）MSI-H CRC患者存在与IHC提示的MMR结果不一致。在评估MSS状态及通过免疫组化检测MMR蛋白表达方面存在100%一致性。

讨论

有完整的临床、病例和基因组信息的LS患者中，约10% CRC患者为pMMR，导致LS实体瘤中pMMR CRC发生率将近4%。在LS患者中，pMMR及dMMR CRC患者之间有几点区别。首先，pMMR CRC在MSH6及PMS2突变患者中显然更加普遍，约90%pMMR患者携带MSH6/PMS2基因突变，而dMMR人群中仅有30%。这可能在一定程度上反映了与MLH1和MSH2相比，MSH6和PMS2基因外显率低，携带致病高风险MLH1和MSH2突变患者罹患CRC风险高达33%-61%，而MSH6和PMS2基因仅为9%-44%。也有可能MLH1和MSH2相关CRCs与MSH6和PMS2相关CRCs发病的分子信号通路有差异。

与dMMR CRC患者相比，pMMR CRC中转移性疾病的比例显著升高，这与之前大规模临床研究结果相一致，无论早期晚期，dMMR患者预后可能更佳。另外，dMMR人群中多数患者存在MLH1和MSH2基因的胚系P/LP突变，这些患者肿瘤个人史或家族史明显，终身患癌风险高，需要更严密的高危肿瘤监测措施及早期诊断措施。

本研究结果强调了将肿瘤筛查纳入所有CRC患者治疗决策的重要性，包括已知被诊断为LS的患者，因为其可能表现为pMMR CRC。临床医生应注意并非所有LS患者的适用免疫治疗，因为免疫治疗是基于肿瘤MMR状态，而不是MMR基因胚系突变状态。最近更新的NCCN指南建议考虑对所有CRC患者进行多基因检测，无论其肿瘤MSI/MMR状态。肿瘤MMR筛查可能会遗漏10%的LS病例，本研究数据支持进行多基因检测，可以提高识别LS患者的敏感性。

6%的MSI-H CRC其免疫组化检测结果为pMMR，只进行MMR免疫组化检查可能遗漏某些MSI-H肿瘤，因此，可以考虑联合应用MMR免疫组化和基于NGS的MSI分析用于肿瘤MMR状态评估，尤其是在临床具有较高概率表现为MSI-H/dMMR的可疑病例，如已知患有LS或具有较强个的人或家族患癌史。

参考文献：

Prevalence and Clinical Implications of Mismatch Repair-Proficient Colorectal Cancer in Patients With Lynch Syndrome. JCO Precision Oncology. 2023 June 1.

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本文由 SEQ.CN 作者：白云 发表，转载请注明来源！

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