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Sci Transl Med | 孙树洋/张志愿/姚艳丽发表全球首个头颈部鳞状细胞癌药物基因组图谱

头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是一种常见的致命癌症,患者通常确诊时已经是晚期阶段。由于缺乏有效的靶向治疗,HNSCC总体存活率仍然较低。因此,开发针对HNSCC患者的高效治疗策略仍是一个紧迫的挑战。
为了找到新的治疗方法,促进对HNSCC患者的精准治疗,上海交通大学医学院附属第九人民医院孙树洋/张志愿/姚艳丽团队对大量来源于患者的细胞进行了药物基因组学研究,以筛选和验证化合物,从而确定潜在的生物标志物和新药关联。近日,该研究团队在Science Translational Medicine发表封面文章“Pharmacogenomic landscape of head and neck squamous cell carcinoma informs precision oncology therapy”。研究团队构建了全球首个HNSCC药物基因组图谱,发现ITGB1基因的高表达可作为Docetaxel(多西他赛、多烯紫杉醇)治疗耐药性的生物标志物,并在一项2期临床试验中进行了验证。这种药物基因组资源是一种有效的工具,可用于识别生物标志物和新的靶向治疗,以帮助改善HNSCC病的治疗。

文章发表在Science Translational Medicine

研究团队建立了一个来自56个HNSCC患者的癌细胞(PDCs)集合,并验证这些细胞可概括原始肿瘤的分子特征和肿瘤间异质性。随后,研究人员构建了HNSCC细胞模型库(HNCR),包含56个PDC集合和另外18个永生化HNSCC细胞系,利用这个模型库对2248种化合物进行三轮高通量药物筛选。

图1.利用HNCR进行高通量药物筛选。

随后,研究团队整合了基因组学、转录组学和药理学数据、基因-药物关联和已验证的生物标志物,构建了首个涵盖多维度异质性的肿瘤大数据及药物基因组学图谱,明确了涵盖129个可扩大适应症快速进入临床应用的多种HNSCC亚型治疗药物以及其对应药效标志物。同时,研究团队通过PDX模型临床替代性试验,进一步验证了新靶点药物的临床疗效,发现JAK2抑制剂菲卓替尼(fedratinib)可用于低KRT18表达的HNSCC病例;拓扑异构酶抑制剂米托蒽醌(mitoxantrone)可用于IL6R激活的HNSCC病例。以上结果表明,PDCs的易感性预测与匹配患者对标准临床药物治疗反应之间的一致性。

此外,研究团队鉴定并通过实验证实了ITGB1低表达HNSCC对多西他赛的治疗耐药性,并在2期临床试验中验证了ITGB1作为多西他赛疗效的预测性生物标志物。(图2)同时,研究发现,SOD1高表达HNSCC对阿法替尼具有更高耐药性

图2.ITGB1作为多西他赛疗效的预测性生物标志物验证试验。

综上所述,该研究表明,HNSCC细胞资源以及由此产生的药物基因组图谱,对于发现生物标志物和指导HNSCC的精准肿瘤治疗是有效的。研究团队首次绘制了HNSCC药物基因组图谱,优化了HNSCC临床治疗药物多西他赛和阿法替尼更精准的用药。研究证实了利用PDC细胞模型进行临床疗效吻合跟踪的可行性,为HNSCC临床标准治疗优化提供了重要依据。

参考资料:
ZIYUE GU, YANLI YAO, GUIZHU YANG, et al. Pharmacogenomic landscape of head and neck squamous cell carcinoma informs precision oncology therapy. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, 2022.DOI: 10.1126/scitranslmed.abo5987
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo5987
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