近日，日本一项II期临床试验发现，使用NGS技术可预测肿瘤起源部位并检测未知原发性癌症（CUP）的基因突变。结果显示，基于NGS可预测15种不同的原发性肿瘤类型，并检测到多种常见基因突变，有助于指导靶向治疗并改善患者预后。经NGS检测指导进行靶向治疗的CUP患者，一年生存率达53％，中位总生存期为13.7个月，中位无进展生存期为5.2个月，客观缓解率为39％。该研究结果发表在JAMA Oncology上，文章题为“Site-Specific and Targeted Therapy Based on Molecular Profiling by Next-Generation Sequencing for Cancer of Unknown Primary Site : A Nonrandomized Phase 2 Clinical Trial”。

该研究是一项在日本19家机构进行的非随机试验，2015年3月至2018年1月共登记了111名未经治疗的转移性癌患者。经过评估筛选，其中97名患者被纳入疗效分析阶段。这些患者经标准诊断方法后仍未发现原发肿瘤部位。研究团队对这些患者的肿瘤样本进行了RNA测序和靶向DNA测序，并利用一种算法根据基因表达和基因改变数据预测原发肿瘤部位。

根据测序数据，研究人员在97名患者中预测了15种不同的原发性肿瘤类型，其中最常见的是肺癌、肝癌、肾癌和大肠癌。检测到的最常见基因突变发生在TP53、KRAS和CDKN2A中。

 图：基于基因表达和基因突变，NGS数据预测了15种不同肿瘤类型。

然后，患者根据这些肿瘤类型预测结果及其基因改变接受相应的治疗，包括分子靶向治疗，并评估一年生存率。作为次要终点，研究人员分析了患者的中位总生存率和无进展生存率，以及客观反应率和治疗安全性等因素。

数据显示，该研究中的患者一年生存率达到53.1％，可认为达到了主要终点。中位总生存期为13.7个月，中位无进展生存期为5.2个月，客观缓解率为39％。

研究发现，在68位预测具有更高反应肿瘤类型的患者（包括淋巴瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌或膀胱癌）中，总生存期为15.7个月，无进展生存期为5.5个月。在29例反应较差的癌症患者（包括胆道癌、胰腺癌、胃食管癌，肝癌，宫颈癌，子宫内膜癌和头颈癌）中，中位总生存期为11个月，无进展生存期为2.8个月。

图:研究中所有患者及反应性较差的肿瘤类型患者的总体生存期和无进展生存期。

研究团队表示，虽然医生是最终决定治疗方法的人，但患者接受的治疗方法因其预测的肿瘤类型和检测到的基因改变而不同。这可能导致某些预后差异，并会影响研究结果。例如，一些携带EGFR突变的患者可使用EGFR抑制剂（例如阿法替尼）治疗，但一些携带特定EGFR突变类型的患者被认为是罕见的，则应进行化疗而不是靶向治疗。该研究在5例预测为非小细胞肺癌的患者中检测到了EGFR突变，其中4例接受了阿法替尼治疗，发现这些患者中有2位获得了超过6个月的持久性无进展生存期。

 图：预测患有非小细胞肺癌、携带EGFR突变并接受阿法替尼靶向治疗患者的无进展生存期。

研究人员指出，该研究发现揭示了这种测序策略的临床应用性。特别是基于NGS的RNA和DNA图谱可以预测肿瘤类型以及为CUP患者选择有效的靶向治疗。有趣的是，在该临床试验之前对CUP患者进行的一项随机研究中，与经验性化疗相比，使用基于微阵列的基因表达分析确定位点特异性治疗没有显示改善的结果。研究人员推测，这可能是由于“基于微阵列的表达谱的预测能力不足。”

研究人员表示，潜在的差异性使得该研究存在局限性，且只有经批准的靶向药物才可使用。因此，该临床试验中没有患者接受免疫检查点抑制剂治疗，因为相关抑制剂当时尚未批准用于预测到的肿瘤类型。

该研究评估了针对CUP患者的位点特异性治疗的临床应用，发现通过NGS进行基因表达和基因突变的图谱分析，可以预测原发肿瘤部位并指导分子靶向治疗，有望改善未知原发部位癌症患者的临床疗效。表明基于NGS的靶向治疗，是未知原发部位癌症患者的一种很有前途的策略，值得在随机临床试验中进行研究。

参考资料：

1.Site-Specific and Targeted Therapy Based on Molecular Profiling by Next-Generation Sequencing for Cancer of Unknown Primary Site：A Nonrandomized Phase 2 Clinical Trial

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2771755

2.NGS-Based Profiling May Guide Treatment for Patients With Cancers of Unknown Primary

https://www.genomeweb.com/cancer/ngs-based-profiling-may-guide-treatment-patients-cancers-unknown-primary#.X40rCZ2wOM9