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诊断率提高18%!基于Bionano光学图谱技术可检测未确诊罕见病例中遗漏的致病性变异

文章发布在medRxiv

罕见病是医疗领域“人类认识疾病的终极挑战”。目前,采用全外显子组测序或全基因组测序对单基因遗传病的诊断率仅为26%-40%,仍有大部分病例亟待解决。利用全外显子组测序无法检测大多数结构变异,无法生成染色体图谱,遗漏掉捕获效率低的外显子区域的变异,几乎不能检测重复区域,将非外显子区域的变异排除在外。相比之下,全基因组测序能提高9%的诊断率,但是依旧无法检测大多数结构变异(尤其是重复、倒位和易位),无法生成染色体图谱,也不能分相。

近日,加州大学旧金山分校研究团队在medRxiv发布了关于未确诊罕见病诊断的最新研究成果。研究团队对50名患有各种罕见遗传病的未确诊患者及其父母进行了全基因组分析,以分析光学图谱方法是否有助于解决尚未确诊的病例。

该研究入组了50例病例,其中42例先前通过一线诊断方法染色体芯片(CMA)进行分析,23例先前通过父母三人核心家系的全外显子测序进行分析。这些方法均未在病例中发现致病性或可能的致病性变异。

研究团队利用Bionano光学图谱进行了检测,并明确诊断出6名患者(占12%),另外10名患者(占20%)的光学图谱数据也提示了候选的致病性变异。经过进一步分析,研究人员预计还将有3名患者通过Bionano数据得以诊断,最终确诊的患者总数将达到9名(占18%)。此外,在另外7名被认为是致病性变异候选者的患者中,研究发现了包括缺失、重复和倒位变异。这些变异尚未在类似疾病的患者中报告过,因此还需要进一步的分析确认。

以下为该研究中的代表性病例:

非编码区结构变异

该病例为未满18岁的女性,颅缝早闭和并指。研究团队利用Bionano光学图谱检测出一个罕见的32 Kbp杂合重复,该重复为新发变异,影响了NHEJ1基因。此前,该变异未被染色体芯片和WGS检测到。

来源:medRxiv

基因重排

该病例为未满18岁的男性,曾患有神经母细胞瘤,并且发育迟缓,染色体芯片和WES结果均为阴性。研究团队利用Bionano光学图谱检测出先症者1号和9号染色体间发生易位,受影响的AGBL4 因与神经母细胞瘤、自闭症和发育迟缓有关。

来源:medRxiv

缺 失

该病例为发作性横纹肌溶解症、代谢性酸中毒和酮症病史的兄妹。研究团队利用Bionano光学图谱检测出>20 Kbp的缺失。

来源:medRxiv

总 结

据悉,该研究为迄今为止最大规模的针对未确诊的遗传病患者的研究。结果显示,利用Bionano光学图谱技术能够诊断出比标准诊断方法更多的患者,可以检测出被全外显子组测序和染色体芯片遗漏的罕见遗传疾病患者的致病性变异。因此,研究团队认为,光学图谱技术有望为罕见病等疑难疾病临床诊断的下一个飞跃提供强有力的技术支持。

【文章链接】:

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.22.20216531v1

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本文由 测序中国 作者:陈初夏 发表,转载请注明来源!

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