思考

俄科学家接受Science采访,回应基因编辑婴儿研究计划

 Denis Rebrikov介绍基因编辑婴儿研究计划

美国时间6月10日,Nature首次报道,一位科学家正计划进行基因编辑婴儿研究。宣布这一消息的是俄罗斯分子生物学家Denis Rebrikov,他是俄罗斯最大的生育诊所库拉科夫国家妇产围产学医学研究中心基因组编辑实验室负责人,也是俄罗斯国立研究医科大学的研究员。Rebrikov表示,他已经与莫斯科的一个艾滋病毒中心达成协议,招募已感染艾滋病毒的女性参加实验。如果能够获得批准,他有可能在年底之前实施这一实验。众多专家认为Rebrikov是在挑战科学共识,在国际道德框架就环境和安全措施达成一致意见之前,应禁止此类实验。

Rebrikov接受Science采访

6月12日,Rebrikov接受了Science杂志官网“科学情报员(ScienceInsider)”栏目的采访。在被问及国际社会为禁止此类研究所做的努力时,Rebrikov表示:“我们不能通过纸上的文字来阻止这一进展。”

以下为测序中国翻译整理的采访内容。

ScienceInsider:您的论文引用了两项关于怀孕、HIV感染女性的研究,这些女性对抗逆转录病毒药物(ARVs)没有反应。她们都是用不太理想的药物进行的早期研究,并且是在怀孕期间开始治疗,但并不理想。目前有什么证据能够表明,对所有ARV没有反应的HIV感染女性会将病毒传播给她们的胎儿?

Rebrikov:我们发现每3万~4万HIV阳性女性中就有一名对ARV治疗没有反应。她们就像耐多药的人,即使用不同的疗法,她们的血液中仍持续存在较高水平的HIV。目前并不清楚其中的原因。如果这部分女性想要怀孕,将病毒传播到胎儿的风险很高。这是这项基因编辑研究的目标群体。

ScienceInsider:俄罗斯大约有100万女性HIV感染者,这意味着有30个女性有这样的需求?

Rebrikov:是的。

ScienceInsider:但只有其中一部分人想怀孕。更重要的是,新的ARV已经稳步推出,且新的组合酶抑制剂几乎没有证据能表明人们对其有耐药性。在这种情况下,为什么还要进行这项实验?

Rebrikov:CCR5基因编辑只是一种概念的证明。如果我找不到一个对ARV治疗没有反应并想怀孕的HIV阳性女性,我将寻找父母都携带某些遗传病纯合子突变的其他病例,例如侏儒症、耳聋、失明等。我们需要模型在临床实践中开始进行CRISPR胚胎基因编辑。我认为需要数个、50或者100个案例来实施这项技术,然后我们可以尝试更广泛地使用。

例如,一个家庭中可能所有婴儿出生时都有很高的患癌风险。现在,基因组编辑刚刚开始使用,是未被证明的,危险的,所以还不能使用。但在不久的将来,我想我们可以对这些父母说:“你想对孩子的基因组做一些改变,帮助降低他们患癌症的风险吗?”此外,不仅是癌症,还有不同的疾病,如老年痴呆症,帕金森症等。

ScienceInsider:对于HIV,即使母亲没有得到治疗,在子宫内或出生时发生病毒传播的概率只占15%,并且剖腹产可进一步降低风险。此外,还可以通过给新生儿注射ARV来降低风险。另一方面,CRISPR可能在错误的地方改变基因组,导致脱靶突变。也有一些研究表明,CCR5基因缺失可能使人们更容易患上西尼罗河等其他疾病,甚至缩短寿命。您如何平衡风险与收益?

Rebrikov:我的实验正集中开发一个没有脱靶活性的基因组编辑系统。如果我们能够令人信服地证明该系统在基因组中不产生脱靶效应,它就可以用于不同类型的基因组编辑。这样我就可能拥有一个独特的系统,这或许只有在俄罗斯才能实现。通过降低寿命或使人们面临其他疾病的风险来防止某些HIV传播是否值得?这是个哲学问题。没有人知道确切的答案,因为这取决于许多因素。

ScienceInsider:另一个风险是,您只能在植入胚胎之前检测一小部分编辑过的细胞。胚胎有时在不同细胞中具有不同突变的嵌合体,可能存在无法检测到的脱靶效应?

Rebrikov:是的。嵌合体是主要问题,因为我只能从囊胚的250个细胞中提取5个或7个细胞。所以,我们总有这样的风险:我们检查5个细胞,发现一切都是完美的,但在其他200个细胞中存在问题。

ScienceInsider:Nature的报道中,您说可以在几个月到几年内获得批准。俄罗斯的审批程序是如何运作的?有关生殖细胞基因编辑的法律法规是什么?

Rebrikov:目前,获得政府的批准不是最大的问题,这不是关键。对我来说,关键问题是找到正确的临床模型。如果能找到好的临床案例,我认为我们可以获得监管机构的批准。

ScienceInsider:如果您找到的对任何ARV都没反应的HIV阳性女性想要怀孕,并愿意进行这项实验。审批流程需要多长时间?

Rebrikov:也许是几个月。

ScienceInsider:您跟监管机构讨论过了吗?

Rebrikov:我们刚刚开始讨论,他们认为如果有一个很好的临床病例,我们可以进一步讨论。

ScienceInsider:包括美国在内的许多其他国家有法律禁止生殖细胞基因编辑。俄罗斯有这样的法律吗?

Rebrikov:据我所知,我们没有直接限制此类实验,但俄罗斯通常同意国际规则。我知道大多数欧洲国家都禁止将经基因编辑的胚胎转移到女性子宫内。在俄罗斯法律中,我们没有这种说法。

ScienceInsider:所以你可能要面对国际法律以禁止你做你想做的实验?

Rebrikov:我不是律师,所以我没有答案。

ScienceInsider:有两个国际委员会正在讨论如何推进生殖细胞基因编辑,我们也知道大家对贺建奎研究的反应。如果俄罗斯现在进行这一实验,这些国际社会的考虑会不会发挥作用?

Rebrikov:我认为不可能在全世界范围内限制一些实验,你可以尝试在某些区域限制它。如果研究人员想要这样做,他们可以去太平洋的岛屿上开展研究。我们无法通过纸上的文字来阻止。就像即使我们说,大家不要做核物理,因为它可以制造炸弹,很多科学家依然会这样做。我们无法阻止这样的事情。许多研究团队将尝试进行胚胎实验,并将其转移到女性体内。也许这不会发生在我的研究团队,但我们在接下来的几年中将看到,他们会公开发布一些结果。这可能是地球上全人类的问题,我们无法阻止它的进步。

ScienceInsider:您的诊所怎样?

Rebrikov:我实验室位于俄罗斯最大的妇产科中心之一,每年约有10,000个体外受精周期。

ScienceInsider:你如何看待人们对贺建奎所做事情的严厉反应?

Rebrikov:这是人们对人类和所有生命系统的正常反应,不仅仅是人类,鸟类或许也会这样。在任何生命系统中,90%的生物体都非常保守,这很正常,也许有5%是进步的。我们只需要等待一段时间,也许是几年时间。我们需要非常好的临床案例来向人们展示这种技术强大的功能,如果它安全而且效果很好的话。

ScienceInsider:你认为贺建奎受到的指责过于严厉吗?

Rebrikov:在俄罗斯,我们有一个短语,“如果你成功了,你就是对的”。所以,如果他是一个幸运的人,这两个女孩会没事的。过些年,他将再次被看作一个好的研究员。

ScienceInsider:当你第一次听到他做的事情时,是怎样的反应?

Rebrikov:这是积极的。实际上,我不想成为第一个。我想在实践中转化这项技术,他的实验使它更接近实践。

ScienceInsider:如果你继续前进,你认为自己是否会受到严厉的批评?

Rebrikov:在俄罗斯,我认为不是会有这样。至于国际方面,在得到伦理委员会和监管机构的批准之前,我不想继续进行,我认为我不会有贺建奎那样疯狂的举措。

ScienceInsider:Nature报道以来,有没有政府官员打电话告诉你:“别这样做,不要谈这个?”

Rebrikov:没有。我认为,俄罗斯现在是适合做这种实验的一个国家。它在政治上不是很自由,但在科学上是非常自由的。

ScienceInsider:您如何看待不是针对疾病,而是针对跑步速度、智商或眼睛颜色等方面的生殖细胞基因编辑?

Rebrikov:这将是下一步应用,但在20~30年后。现在,我反对这样。在2040年,我会支持它。我并不反对这种想法。反对的人更希望他们的孩子靠“神圣的天意”来拥有所有这些东西,而不是科学。他们是骗子或愚蠢的。

Nature社论:马上对CRISPR婴儿研究采取行动

在ScienceInsider采访Rebrikov之前,6月11日,Nature发表了社论《Act now on CRISPR babies》。文中指出,科学家们对Rebrikov对风险的理解产生了怀疑。无论他的计划能否顺利开展,该研究计划表明贺建奎不是惟一一个想要进行人类胚胎基因编辑的科学家。或许其他科学家将迅速采取行动,在诊所内开展人类精子、卵子或胚胎基因编辑工作,这将为科学界带来巨大的压力,并急需对相关研究工作进行规范。

绝大多数科学家认为,现在进行进一步的人类生殖细胞编辑来制造婴儿是不负责任的。与贺建奎不同的是,Rebrikov愿意在实施计划之前进行讨论。科学界现在有机会与Rebrikov一起讨论该研究的风险。Rebrikov必须听取其他人的意和批评,在对危险进行评估之前不要采取行动。

时间就是生命。或许其他地方,某些计划已经有了进一步的进展。关于人类生殖细胞基因编辑的辩论、共识和监管的必要性已经进行了很多讨论,但这个过程必须跟上研究人员实际开展工作的速度。

外界对Rebrikov的基因编辑研究知之甚少

更令人担忧的是外界科学家和生物学家是通过Nature首次获悉Rebrikov的研究计划。

CRISPR-Cas9基因组编辑系统的开发者之一,加州大学伯克利分校分子生物学家Jennifer Doudna对此认为:“基因编辑还没有准备好,这项研究令人感到失望和不安。

澳大利亚国立大学的Gaetan Burgio表示:“关于胚胎基因编辑的安全性仍有许多未知数,该研究编辑CCR5基因并没有什么益处。

威斯康星大学麦迪逊分校生物伦理学和法律研究员Alta Charo表示,Rebrikov的计划是对该技术的不道德使用。此时继续执行此协议是不负责任的。Charo是世界卫生组织委员会的成员,该委员会正在制定人类基因组编辑的伦理道德治理政策。

哈佛医学院的遗传学家George Daley表示,在任何科学家试图将基因编辑的胚胎植入女性子宫之前,需要有一个透明的、公开的关于科学可行性和伦理允许性的讨论。

基因编辑研究的“前车之鉴”

CCR5是HIV病毒入侵细胞的受体之一,但截止到目前,人们对CCR5基因其他的作用研究的并不透彻。除去道德舆论,人们更关心的是该实验可能为“基因编辑婴儿”带来无法预知的健康风险。

似乎是为了印证人们的担心,2019年6月3日,Nature Medicine发表CCR5基因相关研究成果,科学家发现CCR5-∆32等位基因纯合个体全因死亡率增加21%,换言之,基因编辑实验的贸然开展可能在无意中缩短了该双胞胎婴儿的预期寿命点击链接,查看此前报道

在基因编辑婴儿事件的余温下,Rebrikov似乎下定决心“追随贺建奎的脚步”,其计划进行的基因编辑实验同样针对CCR5基因。Rebrikov表示,他的技术风险更小,好处更大,且在道德上合理,能够为公众所接受,可以帮助HIV阳性的女性生出健康的孩子。正如Rebrikov在采访中所说,他正在开发一种新的基因编辑技术,可以保证没有脱靶效应,初步研究成果计划在一个月内发布,可能发表在bioRxiv或同行评审期刊上。其研究团队前期开发的基因编辑技术可使CCR5基因两个拷贝都失效的几率超过50%(通过删除一段32个碱基的片段)。

虽然Rebrikov的研究设计与贺建奎稍有不同,但仍遭到大都数科学家的质疑和反对,他们认为没有充分的理由对胚胎中的CCR5基因进行编辑,因为敲除或者关闭CCR5基因的孩子仍有可能感染HIV。同时,多位科学家对这种可以避免脱靶效应的技术表示质疑,并且CRISPR-Cas 9还会产生所谓的“目标突变”,即编辑了正确基因,但不是以预期的方式实现。

对此,Jennifer Doudna对Rebrikov的研究结果持怀疑态度。“我所看到的数据表明,控制DNA修复的方式并不容易。”

更重要的是,CCR5基因的功能很多尚未被很好了解,对Rebrikov的计划持批评态度的科学家认为,其中某些功能可能提供了一些健康保护,例如CCR5似乎能够防止西尼罗河病毒或流感感染后的主要并发症。Gaetan Burgio认为:“错误的基因编辑可能意味着这个基因并没有失去功能,细胞仍然可被HIV感染入侵,或者该基因突变可能以一种完全不同且不可预测的方式起作用。这可能引起真正的混乱。我们对CCR5在HIV入侵细胞中的作用研究较多,但我们对它的其他作用还不太了解。”

完善监管迫在眉睫

目前,许多国家都禁止植入基因编辑的胚胎。据悉,俄罗斯有一项法律禁止在大多数情况下进行人体基因工程研究。但目前是否以及如何在胚胎基因编辑方面强制实施这些规则尚不清楚。Rebrikov希望卫生部能够在未来9个月内澄清关于胚胎基因编辑临床应用的规定。为尽量避免因该研究受到惩罚,Rebrikov计划先寻求三个政府机构的批准。表示对帮助感染HIV的女性感到一种紧迫感,甚至想要在俄罗斯制定法规之前就试图进行该实验。

5月,俄罗斯方面宣布未来十年内将耗资1110亿卢布(约17亿美元)启动基因编辑项目,计划开发30种基因编辑的植物和动物品种。一位帮助俄罗斯政府设计基因编辑研究资助计划的分子遗传学家表示,这种批准可能很难,因为俄罗斯强大的东正教会反对基因编辑婴儿。

如果Rebrikov在俄罗斯的最新规定出台之前继续实验,他可能会被认为是第二个贺建奎。他表示,只有在确定手术安全性的情况下才会这么做。但同时,他说:“我想我已经疯狂到可以这么做了。”

基因编辑婴儿之所以会引起世界范围内的巨大争论,是因为他们的基因信息可遗传给后代,这将是一种深远的干预。事实上,人们争论的焦点并不是基因编辑技术本身,而是其合理应用。科学家的认为,基因编辑技术有朝一日可能有助于消除镰状细胞性贫血、囊性纤维化等遗传性疾病,只是在真正用于人体试验之前,还需要进行更多的检测。在Rebrikov公布了他的研究计划后,许多科学家再次呼吁国际社会暂停生殖细胞基因编辑。希望相关组织机构能够尽快完成对人类胚胎基因编辑的讨论,在更多基因编辑婴儿被制造出来之前,完善相关研究的监管,避免更多悲剧的发生。

参考资料:

1. Russian geneticist answers challenges to his plan to make gene-edited babies

https://www.sciencemag.org/news/2019/06/russian-geneticist-answers-challenges-his-plan-make-gene-edited-babies

2. Russian biologist plans more CRISPR-edited babies

https://www.nature.com/articles/d41586-019-01770-x

3. Act now on CRISPR babies

https://www.nature.com/articles/d41586-019-01786-3

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本文由 测序中国 作者:戴胜 发表,转载请注明来源!

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