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测序周报丨GRAIL发布最新肺癌早筛临床研究数据,即使采用三种检测方法也很难有效捕捉癌症信号

今年,美国癌症早筛公司GRAIL消息频出。4月18日,在美国癌症研究协会(AACR)年会上,GRAIL公布了一项初步结果,通过对三种原型检测方法的试验数据进行分析,GRAIL研究团队证明,开发一种多癌种且具有99%以上特异性的早期癌症血液检测方法是可行的。时隔不到一个月,香港中文大学卢煜明团队在PNAS发表的研究结果显示针对EB病毒的cfDNA测序技术可进行鼻咽癌早期诊断。此前,GRAIL已宣布与卢煜明团队展开合作推动该检测的商业化,并计划于今年晚些时间在香港推出首款鼻咽癌早期诊断产品。还未等业内人士消化完这些消息,5月22日,Grail公司又宣布完成了高达3亿美元的C轮超募融资,国内外多家知名机构都在投资者的名单中,再次吸引了业内人士的眼球。

GRAIL发布肺癌早筛数据

GRAIL计划在尚未出现症状的癌症患者血液中寻找肿瘤DNA的蛛丝马迹,尽早对癌症进行诊断。为了实现这一目标,它所启动的临床试验,即“循环游离基因组图谱研究”(Circulating Cell-free Genome Atlas,CCGA)是迄今为止规模最大的临床项目之一。这项雄心勃勃的前瞻性多中心研究计划纳入超过15000例受试者(70%癌症患者,30%非癌症患者)并追踪5年。GRAIL使用靶向panel和超深度测序策略对受试者血液样本进行分析,主要分析其循环DNA表达模式和水平变化,使其能够精确地对癌症早筛产品进行调整。在资本的助力下,GRAIL将不断推进其临床研究项目,支持产品的验证与开发。

在本周举办的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,GRAIL公司分享了CCGA研究的最新结果,显示了液态活检技术在肺癌早期筛查领域的潜力,为实现癌症早筛进一步铺平了道路。目前的这项研究针对127名肺癌患者,采用三种检测手段以实现癌症的早期筛查。这三种检测手段包括:靶向测序检测体细胞突变,如单核苷酸变异和小片段序列的插入和/或删除;全基因组测序(WGS)检测体细胞基因拷贝数的变化全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)用于检测异常的cfDNA甲基化模式(表观遗传变化)。结果表明,在早期(I-IIIA期)肺癌患者中,检测率为38%~51%(98%特异性);在晚期肺癌(IIIB-IV期)患者中,检测率为87%~89%,具体如下表所示。

GRAIL三种方法在肺癌中的总体灵敏度

GRAIL三种方法在不同肺癌类型中的灵敏度

来自美国Dana-Farber癌症研究所的Geoffrey R.Oxnard博士在ASCO年会上汇报了本次研究结果。据其介绍,尽管目前临床推崇以低剂量螺旋CT扫描对肺癌高危人群进行筛查,但临床采用率很低,大约仅为1.9%。因此,基于cfDNA的检测技术为癌症早筛带来了新的机会。而肺癌是全球癌症死亡的最主要原因之一,通常在晚期阶段才能得到诊断,尽管近年来取得了不少治疗突破,但患者生存期仍要以月计数。

癌症早筛,道阻且长

在今年AACR公布的数据基础之上,本次肺癌检测数据进一步证明了癌症早筛方法的可行性。今年4月,GRAIL公布了第一份泛癌症报告,研究人员在500多名无癌患者中检测到了5人具有癌症信号,其中两人不久后就被诊断患有恶性肿瘤。在ASCO新闻发布会上,这种高度特异性也在最新的肺癌特异性分析中被证实。Oxnard博士表示,肺癌特异性分析还包括一些最初被认为是假阳性,后来临床确诊为癌症的个体。

此外,虽然此前GRAIL公司表示,打算开发一种不区分癌症部位的早筛方法,但近期消息显示,GRAIL可能会基于不同的肿瘤解剖类型定位不同的方法。例如,GRAIL与卢煜明开发的cfDNA检测方法针对的就是EB病毒,这将用于早期检测鼻咽癌。

在ASCO展示的其他壁报中,GRAIL还提及了一系列之前在CCGA取得的其他进展,包括与克隆性造血有关的报告。随着ctDNA检测技术的不断发展,越来越多研究者开始关注意义未明的克隆性造血(CHIP)现象,即在白细胞小克隆群体中癌症相关基因的突变累积。无论是进行组织测序还是液态活检,CHIP的危害在于这些克隆突变可能被误认为是体细胞突变,进而在肿瘤组织测序后导致患者接受错误治疗,或引起癌症液体活检结果的假阳性。

CCGA的数据结果同时表明避免假阳性事件在cfDNA筛查中的必要性。在这项研究中,对肺癌患者的检测中超过54%的体细胞突变都是来源于白细胞,而不是肿瘤。在1400多个CCGA样本中(576个对照样本和836个患者样本),7%的样本中表现出变异等位基因频率超过10%的克隆造血现象,约40%的样本具有的VAF频率低于1%。更重要的是,克隆造血的VAF频率在癌症样本和非癌症样本中是相似的。在鉴定到的CHIP变异中,超过90%都是个体特异性的。这意味着,在癌症液体活检方法中,并没有某种生物信息学工具或其他捷径可以解决克隆造血的干扰

除了关键的克隆性造血问题,GRAIL还展示了来自CCGA的大型泛癌症分析更新数据。大量数据来自于研究方案中的亚硫酸盐测序部分,在高致死率癌症类型中,III期肿瘤样本的检测率为56%~80%,包括结直肠癌、食管癌、头颈癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

据GRAIL研究人员介绍,I-III期乳腺癌的整体检测率很低,如果特异性保持在指定的98%水平,那么检测率则仅为21%。但值得注意的是,三阴性乳腺癌有着更强的癌症信号,检测率可达到56%。此外,研究人员还发现,那些通过临床症状诊断的乳腺癌患者(通过表型而不是彻底的筛查手段)比其他通过乳房X线诊断的患者具有更强的信号,分别为38%和9%。

最后值得一提的是,GRAIL结果表明即使通过机器学习手段对各种组合方法进行详尽训练,仍然有一些癌症无法检测出其在血液中的信号,这也预示着血液中有太多癌症的踪迹尚未被我们发现。

参考资料:

1. GRAIL Announces Data on Detection of Early-StageLung Cancers

https://www.businesswire.com/news/home/20180602005048/en/GRAIL-Announces-Data-Detection-Early-Stage-Lung-Cancers

2. Blood Test Shows Potential as a Detection Tool forEarly-Stage Lung Cancer

https://www.asco.org/about-asco/press-center/news-releases/blood-test-shows-potential-detection-tool-early-stage-lung

3. Oncologists Digest Early Detection Data from Grail'sCCGA Study at ASCO

https://www.genomeweb.com/sequencing/oncologists-digest-early-detection-data-grails-ccga-study-asco#.WxnoJvlsgZQ

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本文由 测序中国 作者:王迪 发表,转载请注明来源!

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