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聚焦ASCO丨迈出癌症早筛第一步:MSKCC联合Grail公司开发出首个高深度液态活检方法

本周美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上,来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的研究人员公布了一项最新液态活检方法的相关数据。研究人员强调,这是其开发健康人群进行早期癌症筛查方法的第一步工作。

图片来源:纪念斯隆-凯特琳癌症中心

据悉,该研究得到了分子诊断公司Grail的部分资助。Grail公司于2016宣布进入早期诊断领域,但是对于其研发工作一直守口如瓶。

图片来源:Grail公司

液态活检新方法:卓越的测序深度及广度

研究人员表示,他们对肿瘤患者基因组的部分区域进行了高深度测序,包括508个基因,测序深度达到60000x结果在约90%的患者中发现了至少一个循环癌症突变,并且可以在这些患者的肿瘤中共检测到75%的已知遗传变异。

按照肿瘤类型进行划分,该方法可以检测乳腺癌患者中97%的循环突变,肺癌患者中85%的突变,转移性前列腺癌患者中84%的突变。在所有的肿瘤类型中,该方法平均可以检测到89%的循环肿瘤突变。

MSKCC研究人员还表示,他们发现含有某个特定突变的癌症组织细胞所占比例和血浆中突变的检测能力间具有强相关性。换句话说,肿瘤早期的克隆突变要比后期形成的子克隆突变更容易在循环系统中检测到。

同时MSKCC的研究数据证明,利用循环DNA进行早期诊断时,不同类型肿瘤会面临不同的挑战,其原因可能是生物学差异导致不同类型癌症DNA进入血液循环的方式不尽相同。

在性能方面,MSKCC的检测方法在深度和广度方面表现出色。例如,在约翰·霍普金斯大学的研究人员于年初美国癌症研究协会年会上展示的数据中,他们利用靶向纠错测序(TEC-Seq)技术进行血浆测序,并将测序结果与组织测序数据进行比较。TEC-Seq也涉及到超深度测序,但是只有一半数据的测序深度与MSKCC研究小组报道的数据一样。在一小部分患者中,约翰·霍普金斯大学的研究人员发现他们检测到的超过75%的ctDNA变异在患者的肿瘤中也存在。同样,在约80%的患者循环血液中检测到的变异中至少有一个与肿瘤中检测到的变异相同。

迈出癌症早筛的第一步

MSKCC的研究人员Pedram Razavi在本周ASCO年会上展示这种新方法时表示,这项研究仅仅是第一步研究小组和Grail公司正在考虑全基因组测序并对DNA甲基化进行评估,最终在可治愈阶段实现癌症的早期诊断。

这需要一种与目前常用的液体活检不同的技术,Razavi强调:“这个检测技术的关键是能够在不知道肿瘤序列的条件下检测突变,而且还能覆盖基因组大部分区域以增大突变检测的可能性,因为每个患者的癌症都具有异质性。”他还谈到:“对基因组进行极高深度的测序也非常关键,这能够增大低频突变的检测灵敏度。”

Razavi表示,高强度的细胞游离DNA测序方法包含两个独立的测序步骤,一个是对细胞游离DNA进行测序,另一个是对来自相同样本试管的白细胞进行测序,对二者进行比较后,研究小组发现了一种从头检测变异的方法。

在研究中,为了将测序结果与组织突变进行比较,研究人员还利用MSKCC已有的MSK-IMPACT芯片(包含410个基因的panel),对肿瘤和正常组织样本进行测序。

据悉,此项新方法的检测范围有2.1Mb,Razavi表示这个检测范围是目前大部分细胞游离DNA检测方法的10倍,得到的数据量也是常用方法的100倍。

该检测方法除了具有早期诊断的潜能,Razavi和文章共同作者在ASCO年会上也介绍了该方法在晚期癌症患者检测方面的能力,但其并未直接分享关于早期潜伏肿瘤检测的数据。

液态活检商业应用还待考量

同时,一些临床医生在ASCO会议上在不同的主题演讲中表示液体活检技术目前还不适于临床使用,无论是宽度还是深度。

斯坦福大学放射肿瘤学家Maximilian Diehn认为,虽然癌症筛查是细胞游离DNA测序最令人兴奋和引人注目的应用之一,但是临床医生应该意识到我们的技术还未达到这一水平。他强调:“我希望最终我们能开发出一些利用循环核苷酸进行筛查的方法。然而现在我们还没达到那个程度,而且真正的筛查并不应该是在临床试验外通过ctDNA对病人进行检测。”

然而,这并不妨碍一些公司开展基于血液的商业性癌症检测产品。值得一提的是,Pathway Genomics公司自2015年起就一直在出售一款称作Cancer Intercept Detect的检测服务,尽管其收到过美国食品和药物管理局的来信,对其缺乏已发布的有效数据表示关注。

另一家公司,CellMax Life也一直在亚洲境内提供一款基于循环肿瘤细胞的结直肠癌筛查产品,公司还表示最终将在美国推出这款产品。

Grail公司发言人Charlotte Arnold在邮件中确认了MSKCC展示的高强度测序方法是该公司检测研发工作的一部分。确切地说,MSKCC研究小组正在进行的工作是为了获得数据,这些数据将对于公司未来的研发工作具有一定指导作用。

此外,MSKCC还参与了Grail公司的循环细胞游离基因组计划(CCGA),该计划将对7000名癌症患者和3000名健康人中分析细胞游离DNA序列。

技术挑战:克隆性造血不容忽视

除了展示高强度测序方法的数据结果,Ravazi和来自MSKCC、Grail公司的共同作者还在ASCO年会上展示了一个海报,海报内容关于体细胞cfDNA变异检测,这些变异并非来自潜在的肿瘤,而是来自克隆性造血作用。很多研究人员认为这个问题是今后液体活检面临的一个挑战

图片来源:Ryan Etter/Ikon Images/Getty Images

克隆性造血是近年出现的一个名词,表示体细胞变异事件和与已知血癌特征相同的克隆扩张,但是不确定是否会演变成恶性疾病或症状性疾病。

在ASCO年会上展示的分析中,MSKCC和Grail的研究人员分析了151个转移性癌症患者和47个正常对照。他们使用相同的508-gene panel和60000x的测序技术对两组对象进行了测序分析,检测到1072个变异,并在白细胞测序结果中也检测到了这些变异。

这些变异的等位基因频率和突变基因都表明它们可能来自克隆性造血。对于癌症患者和非癌症人群而言,重叠的变异数平均为5个,而且频率与年龄呈正相关。

作者表示,研究结果进一步证明今后基于细胞游离DNA的癌症检测需要考虑这种情况,并且需要准确区分来自肿瘤的变异和来自白细胞的变异,以避免假阳性结果。

参考文献:

1. MSKCC Researchers Debut High-Intensity Liquid Biopsy Method Developed With Grail

2.Performance of a high-intensity 508-gene circulating-tumor DNA (ctDNA) assay in patients with metastatic breast, lung, and prostate cancer.

3.Cell-free DNA (cfDNA) mutations from clonal hematopoiesis: Implications for interpretation of liquid biopsy tests.

原文链接:

https://www.genomeweb.com/molecular-diagnostics/mskcc-researchers-debut-high-intensity-liquid-biopsy-method-developed-grail

http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_191692.html

http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_193109.html

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本文由 测序中国 作者:戴胜 发表,转载请注明来源!

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