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第二个免疫治疗泛癌种伴随诊断标志物问世!回顾TMB作为肿瘤免疫治疗伴随诊断的获批之路

2020年6月16日,美国FDA批准了帕博利珠单抗(Pembrolizumab,商品名:Keytruda,中文商品名:可瑞达)单药用于治疗不可切除或转移性的肿瘤组织样本突变负荷高(TMB-H)≥10个突变/Mb的成人和儿童实体瘤患者(既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法),F1CDx为本次共同获批的伴随诊断检测方法。

这是TMB在获得FDA的IVD标志物批准之后,首次获得FDA伴随诊断获批,也是继MSI/dMMR之后第二个肿瘤免疫治疗泛癌种伴随诊断标志物,同时也是第三个不需要考虑肿瘤器官来源tissue-agnostic的泛癌种标志物。可喜的是,本次获批为筛选适宜进行免疫治疗人群提供了又一biomarker水平的参考,进一步扩大了免疫治疗的适应症人群。

图1. FDA官网Pembrolizumab说明书更新截图

一、TMB在Keynote158研究数据解读

本次TMB作为伴随诊断标志物获批主要依据Pembrolizumab在多癌种中开展的Keynote-158研究。该研究纳入的患者按疾病类型包括小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肛门癌、阴道癌、神经内分泌瘤、唾液腺癌、甲状腺癌、间皮瘤以及胆道癌共10个癌种,入组人群大多都经历过至少一次的系统治疗,主要研究终点为经独立评审委员会评估的ORR。

该研究总共入组1050例患者,其中790例患者TMB可评估,经过F1CDx检测判定102例(13%)为TMB-H。主要研究终点ORR在TMB-high(≥10 mut/MB)人群达到29%,而在探索性分析更高TMB(≥13 mut/MB)达到更高的37%ORR。次要研究终点的中位PFS为2.1m vs 2.1m,但在PFS生存曲线达到24个月时,PFS生存率分别为18.9% vs 6.5%,有数值上的提高,但在OS数据上没有提高,这可能与入组的是后线人群相关。

图2. Keynote-158研究主要研究终点ORR

从筛选的癌种来看,该研究主要考虑两个方面因素:1.罕见肿瘤;2.可能从免疫治疗获益的癌种,即本身有较高的TMB的这类肿瘤。而在不同癌种的ORR数据中,小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌以及神经内分泌瘤在TMB-H人群中均达到较高的ORR(17%-47%),这些癌种人群占到试验人群的80%左右;而在其他剩余癌种中达到ORR人群较少或本身入组人群较少,数据尚不稳固,但这些癌种中的TMB-H人群接受免疫治疗也不失为一种治疗选择尝试。同时,TMB-H与既往获批的PD-L1阳性人群以及MSI/dMMR人群并不完全重叠,尤其跟PD-L1阳性与TMB-H之间并不存在线性一致,增加了适宜免疫治疗人群的一个考虑因素。也是基于这样的考虑,FDA批准了这一不考虑组织来源,而以TMB-H为主要依据的适应症人群。 

图3. Keynote-158研究各癌种的ORR数据情况

图4. Keynote-158研究TMB与与PD-L1表达分布情况

二、TMB伴随诊断获批之路

事实上,TMB作为肿瘤免疫治疗标志物从2014年进入临床研究人员视野,在与免疫治疗邂逅之后,就开始了一段坎坷的“人生旅程”,期间可谓跌宕起伏,时至今日获得FDA伴随诊断批准后,才终于取得了关键的里程碑式胜利。下面,就让我们回顾一下TMB作为肿瘤免疫治疗伴随诊断的获批之路。

图5. TMB作为肿瘤免疫治疗伴随诊断的获批历程

TMB最早使用全外显子测序(WES)进行检测,和免疫治疗的第一次“邂逅”发生在2014年的黑色素瘤领域:研究者发现TMB与CTLA-4抗体治疗疗效之间存在相关性。伴随着2014年下半年两款PD-1抗体分别获得FDA的上市批准,研究团队又进一步分析了TMB与PD-1抗体治疗效果的关系。不出所料,回顾性的样本研究发现TMB与NSCLC患者接受PD-1单抗治疗效果相关,结果发表在2015年初的Science杂志上。

随着时间来到2016年, Nivolumab在非小细胞肺癌大型III期临床Checkmate-026试验没有达到主要临床终点,但回顾性样本研究发现TMB水平高的患者在用nivolumab进行治疗后,肿瘤缓解以及生存获益均显著优于化疗。这样的结果无疑引起了肿瘤治疗领域的广泛兴趣。也是在这一年,FMI推出了以FoundationOne(F1)300左右个基因为基础的TMB检测产品,这也成为TMB检测从实验探索型研究迈向临床商业化应用的重要一步。随后,2017年FMI公布的10万例癌症患者F1基因检测数据分析研究,进一步验证了F1评估的TMB与全外显子(WES)测序的一致性,全面评估多种癌症的TMB图谱。TMB-H与PD-L1阳性表达之间重叠较少,与MSI之间有部分重叠,这在83%的MSI-H同时也是TMB-H,但只有16%的TMB-H样本同时为MSI-H,进一步提示TMB是区别于PD-L1以及MSI的标志物,可以更多地筛选到适宜免疫治疗的患者。

同样在2017年,研究者在分析了多个临床研究数据后发现,TMB对27种肿瘤类型的免疫治疗有显著的预测作⽤,TMB与ORR之间存在显著相关性(P<0.001),凸显了TMB与PD-1治疗疗效存在强相关性,这一结论也为其泛癌种治疗探索打下了基础。在2017年年底,肿瘤精准医疗领域终于迎来了首个获批的商业检测TMB的基因检测Panel:FoundationOne CDx(F1CDx)成为了首个泛瘤种伴随诊断产品,覆盖了324个基因以及两个预测免疫检查点抑制剂疗效的分子标记MSI和TMB。但值得关注的是,这时候的TMB还只是被FDA认可的IVD检测标志物,并没有足够证据批准为免疫治疗伴随诊断。

图6. TMB对27种肿瘤免疫治疗ORR的预测作用

时间来到2018年,Nivolumab与TMB在肺癌领域公布了一系列研究结果,其中最重磅的当属在NSCLC领域开展的大型III期CheckMate­227研究,该研究使用F1CDx作为TMB伴随诊断检测。研究结果发现,在高肿瘤突变负荷的人群中,免疫双药联合对比化疗具有显著的优势。在TMB≥10 mut/Mb的晚期非小细胞肺癌患者中,免疫双药与含铂双药化疗相比明显延长1年的无进展生存率(42.6% vs 13.2%),无进展生存期也显著延长(7.2月 vs 5.4月)。同时,在NSCLC领域的CheckMate568研究也发现:无论PD-L1表达水平如何,TMB≥10 mut/Mb的患者中位无进展生存期几乎是TMB<10 mut/Mb患者的3倍(7.1月 vs 2.6月)。在SCLC领域的Checkmate-032研究也提示TMB-H免疫双药治疗获益明显。

肺癌领域一系列的免疫治疗与TMB研究逐步改变着临床实践。2018年底的非小细胞肺癌NCCN指南2019v1明确推荐TMB作为新兴免疫治疗获益的标志物,为NSCLC患者接受免疫治疗提供参考依据。TMB似乎已经迎来了曙光。

图7. NCCN指南2019v1更新写入TMB相关内容

但刚进入2019年,刚刚火热的TMB却频遭当头冷水。先是BMS在1月份撤回了免疫双药在NSCLC一线治疗TMB>10mut/Mb的上市申请,接下来Pembrolizumab在肺癌领域开展的Keynote189研究和Keynote021研究均显示免疫联合化疗的治疗与TMB不相关,无论TMB高低,Pembrolizumab联合化疗均有获益,这些研究无疑挫败了TMB处于上升的劲头。

直到2019 ESMO年会,Pembrolizumab公布在泛癌种中开展的Keynote-158研究,也就是上文获批基于的这一试验结果,以及在肺癌领域开展的单药Keynote-042研究,均证实TMB-H可以作为Pembrolizumab单药治疗获益的biomarker。但同样的,Pembrolizumab联合化疗在NSCLC开展的 Keynote-010研究也显示TMB不能预测在1st L治疗疗效。事实上,2019年一系列TMB相关研究的起起伏伏,也让我们更加明确了TMB应该具体应用到哪种免疫治疗方案中。

三、TMB检测前景展望

基因检测TMB的大panel获批也没有停止,现在FDA又有Omics Core(19396基因)以及PGDx Elio(507基因)两款基因检测大panel批准用于IVD检测,这无疑拓宽了TMB应用产品的选择,同时Friends of Cancer Research推动的TMB Harmonization Project也让TMB的检测更加地标准化。同时,血液检测TMB的b-TMB也正在临床试验的探索阶段,前景值得期待。

中国肿瘤免疫治疗的火热也推动着检测行业标准的建立。我们中国监管机构也开始着手TMB检测方面的标准化考量,并在2019年10月推出TMB检测国家参考品和参考品说明书,从国家层面制定官方标准。这必将推动TMB检测行业的标准化和规范化,也让我们愈发期待中国TMB检测产品的早日获批。

行到水穷处,坐看云起时。从TMB开发到作为伴随诊断获批这6年时间里,我们可以看到一个新兴biomarker如何开发,如何经过临床考验,又如何获得专家及监管部门认可的全过程。对于这样新兴的事物能否得到临床的认可和应用,我们需要怀着探索的心态,在期待中有所怀疑,在怀疑中也持有期待。相信在大家的共同努力下,肿瘤的治疗格局还将继续改变,而这些最终都将造福更多肿瘤患者。

参考资料:

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本文由 测序中国 作者:白云 发表,转载请注明来源!

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