乳腺癌是女性发病率非常高的一种恶性肿瘤，并且易复发转移，部分类型的乳腺癌在诊断20年后还会复发。乳腺癌患者的预后有显著差异，与复发时间和部位、手术后时间等因素有关。由于缺乏患者队列长期、详细的跟踪数据，人们对乳腺癌致死性复发转移的速度和途径知之甚少。因此提前确定那些远期复发风险高的乳腺癌患者对临床治疗和预后有重要意义。

2019年3月13日，Nature发表文章“Dynamics of breast-cancer relapse reveal late-recurring ER-positive genomic subgroups”。该研究建立了一种统计模型，可以通过鉴别不同分子特征，识别远期复发风险高的乳腺癌患者，预测复发风险（包括局部复发、远处复发）和术后复发时间。此外，该研究根据大量样本和长期随访数据，揭示了临床不同类型的乳腺癌亚型，其中包括初始诊断困难但后期复发率很低的样本以及在初始诊断20年后，复发率较高的患者样本。为防止乳腺癌复发提供了新的认识，有助于改善乳腺癌治疗，提高患者生存率。

据悉，该研究由斯坦福大学Christina Curtis教授和剑桥大学Carlos Caldas教授共同领导完成。Caldas教授表示：“近年来，乳腺癌的治疗已经有了很大的提高与改善。但是不幸的是，对于某些患者来说，由于不可预测的扩散与复发，很多乳腺癌仍不可治愈。”

该研究团队获取了1977至2005年被诊断为乳腺癌的病例，总共3240例，病例临床随访平均为14年。通过分析这些患者的数据，研究人员开发了一种多状态统计模型，该模型可以模拟乳腺癌的不同阶段（局部复发，远处复发，乳腺癌相关死亡和其他原因死亡），预测复发风险以及复发时间。同时，该模型包含了患者年龄、肿瘤大小与级别等影响乳腺癌生存的临床变量，实现了个人复发风险预测。

图1. 模型的图形表示。节点代表患者可能处于的各个时期，弧形代表两种阶段之间的过渡，参数代表着风险影响；A代表患者年龄；G代表肿瘤级别；L代表淋巴结数量；S代表着肿瘤大小，t代表进入该阶段的时间；T代表术后时间；λ为风险函数。

图2. 诊断时亚型复发的风险概率。从术后到各个阶段的概率，DF：无病；LR：局部复发；DR：远端复发；D/C：癌症特异性死亡；D/O：其他因素引起的死亡。

根据已有临床数据，研究人员将病例中的乳腺癌分为复发风险不同的多种亚型：免疫组织化学（IHC）亚型（即ER + / HER2 +，ER + / HER2-，ER- / HER2 +和ER- / HER2-亚型）；5个内在基因表达亚型（即PAM50亚型）；11个综合（IntClust）亚型，依据为不同的拷贝数和基因表达谱。

研究结果显示，ER-乳腺癌患者在术后5年有更高的死亡率与复发率，随后复发风险下降。与之相反，ER+患者的5年复发风险较低，但随着时间的延长，风险会增加。4种IntClust亚型为远期复发风险高的亚型，其20年内的复发风险为42%~55%，占所有ER+乳腺癌的四分之一。研究数据表明，复发风险在IntClust亚型中发生了显著变化，在IHC和PAM50亚型中的变化程度较小。

研究人员发现基于IntClust的乳腺癌分子亚型通常遵循不同的临床路径，复发风险存在较大差异。在ER-患者中，IntClust10亚型5年后复发风险为33%，即使在20年后也几乎保持稳定；大多数IntClust10三阴性乳腺癌患者5年后仍无复发；IntClust亚型1,2,6和9在诊断后20年的远期复发风险显著增加，

此外，研究团队还检测了ER+/ER-患者中不同器官的转移风险与发病率。与ER+患者比，ER-患者具有更高的内脏器官转移风险。根据此前的研究报道，骨髓转移会更多的发生在ER+患者中，但累积发病率两者很相似。同时，研究人员发现了ER+/ER-患者明显的远期复发转移差异。

该研究利用多态统计模型，基于个体复发率的评估、肿瘤特征、病理学以及分子变量等特征，在高分辨率下描绘了乳腺癌复发的空间动态。研究人员表示，虽然该研究还需要进一步的分析探索，但这些发现有望应用于临床，并制定长期计划确保广泛获取相关信息，提高乳腺癌研究的效率。

如果能够确定乳腺癌患者属于哪种亚型，有助于确定哪些患者更有可能复发，帮助改善患者的管理方式，对乳腺癌的治疗有更深的临床价值与意义。有望为人们提供新的治疗靶标，为高复发风险乳腺癌患者带来新的治疗策略，改善治疗效果。

参考资料：

1. Dynamics of breast-cancer relapse reveal late-recurring ER-positive genomic subgroups

2.Genome-driven integrated classification of breast cancer validated in over 7,500 samples

3. Deep sequencing reveals clonal evolution patterns and mutation events associated with relapse in B-cell lymphomas