“液体活检”，近年来一直是肿瘤诊疗领域的学术热点，其中ctDNA检测，凭借其无创、快速、匀质等特点，被认为是能够克服组织标本局限性的理想选择而备受关注。近日，美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国病理学家协会(CAP)共同发表了一项联合评估，对ctDNA的临床有效性和实用性提出反思。

专家们从2007年至2017年发表的实体瘤ctDNA序列和拷贝数变异相关的1338 篇文献中分析390篇，最后从中选择了77篇进行汇总分析，认为，虽然ctDNA检测的临床有效性和实用性已在某些癌种上得到证实，但目前还没有足够证据证实在晚期癌症中使用的绝大多数ctDNA检测的有效性及实用性。

对于ctDNA临床有效性的评估结果显示，基于PCR方法的检测总体而言具有很高的特异性，但敏感性还有待提高，ctDNA检测的阳性结果可以有效指导治疗，检测结果为阴性的患者还需要尽可能通过组织检测进行验证(如图1)。除肺癌EGFR突变及结直肠癌KRAS突变，尚没有足够证据显示ctDNA在其他变异类型或其他癌种中具有临床有效性。

图1. 液态活检阴性患者组织活检验证流程图

尽管人们对于ctDNA定量分析应用于疗效监测充满了期待，然而相比定性检测，肿瘤负荷定量检测的技术难度要大得多，包括实验的有效性、可重复性，结果的通用性及互用性等。虽然已有一些概念验证性研究证实了ctDNA的变化与多种实体瘤的肿瘤应答及结局相关，或是证实ctDNA检测可先于影像学发现耐药突变并为临床提前调整治疗方案改变肿瘤结局提供可能，但这些大多属于回顾性研究，相比现有的标准诊疗，目前并没有令人信服的证据能够证实依据ctDNA检测结果改变治疗方案能够确实改变肿瘤结局或节省成本。ctDNA定量检测用于肿瘤动态检测尚不具有临床有效性，更遑论临床实用性。

就像白血病的微小残留病检测一样，人们希望ctDNA检测能够在早期肿瘤中起到类似的作用。尽管已有一些研究发现ctDNA监测与多个癌种复发风险相关，但多为回顾性研究，目前尚没有足够的前瞻性研究证据支撑ctDNA可用于经治后微小残留病复发监测，也没有足够证据显示ctDNA用于复发监测的假阴性及假阳性率，其临床实用性更有待未来更多前瞻性研究提供支撑证据。

此外，同样也没有足够证据能够证实ctDNA检测可用于无症状人群的肿瘤早筛。由于检测技术本身及生物学特性的原因，ctDNA检测用于肿瘤早筛易出现假阳性结果，导致过度诊断。

目前，组织仍是临床上肿瘤基因检测的首选，但组织标本取材困难、处理复杂以及标本异质性等都对临床检测产生了一定的局限性，就此而言，液体活检尤其是ctDNA检测的确是突破这些限制的理想之选(图2)。虽然现有的临床证据尚不足以完全支撑ctDNA在临床上的有效性及应用性，但已有证据证实采用法规严格验证的ctDNA检测结果可指导靶向治疗，这就要求我们在临床使用中更需要使用合规的、具有明确临床有效性证据的ctDNA检测方法。基于临床有效性证据，目前全球范围内批准的血液伴随诊断试剂有且只有2个：美国FDA批准罗氏Cobas试剂盒(用于肺癌EGFR突变检测)；中国CFDA于2018年批准的艾德生物Super-ARMS试剂盒(用于肺癌EGFR血液检测)。

图2. ctDNA检测与组织检测的比较

液体活检无疑是肿瘤检测领域的圣杯，ASCO和CAP组成专家组的严格审查说明了目前我们距离这座圣杯尚远。上述全球范围内获批的2款伴随诊断试剂告诉我们目前肿瘤的液态活检仅限于：肺癌、血液、EGFR基因检测。相信随着未来更多更强有力临床证据的出现，液体活检能真正走入临床、应用于临床，最终捧起这座圣杯。

参考文献:

Merker JD, Oxnard GR, et al. J Clin Oncol. 2018 Mar 5