2025年11月5日，耶鲁大学（Yale University）樊荣教授团队与瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）Gonçalo Castelo-Branco教授合作在Nature在线发表论文《Spatial dynamics of brain development and neuroinflammation》。研究团队利用两项原创空间多组学技术，在单一组织切片中同时测量染色质、转录组与蛋白信息，系统绘制出脑发育与神经炎症过程的分子时空图谱。该成果揭示了脑发育中的“表观记忆”现象以及炎症修复阶段的发育程序再激活，为理解神经系统发育与疾病机制提供了新的概念框架。

打通DNA-RNA-蛋白的空间信息链：空间三组学的技术创新

传统空间转录组学只能观测RNA层面，而细胞命运与功能还受到表观调控和蛋白表达的多层影响。为解决这一难题，樊荣课题组基于其原创的微流控条码平台DBiT-seq（Deterministic Barcoding in Tissue），开发了两项全新空间多组学技术：spatial ARP-seq（ATAC–RNA–Protein）：整合染色质可及性、RNA表达与蛋白水平；spatial CTRP-seq（CUT&Tag–RNA–Protein）：结合组蛋白修饰信息，实现表观、转录与蛋白三层数据的同步测定。两种方法通过微流控反应在组织切片上形成二维条码网格，使每个约20微米的空间像素都带有唯一条码，可实现“DNA→RNA→蛋白”的原位配准。研究者因此能够同时观察基因的表观状态、转录活性及蛋白翻译，在组织空间中重建“中央法则”的完整链条。

“只有把调控过程放回组织原位，我们才能真正理解细胞在发育或疾病中如何协同与交流。” 樊荣教授表示。

Figure 1.多模态空间三组学分析小鼠和人的大脑发育和神经炎症反应。

脑发育的时空图谱：从表观记忆到髓鞘化节奏

研究团队利用空间三组学技术对小鼠脑从出生（P0）至青春期（P21）的发育过程进行了系统分析，重建皮层、胼胝体及纹状体等关键区域的分子轨迹。结果显示，部分皮层层特异性转录因子（如 Bcl11b、Cux1、Cux2）在RNA表达与染色质开放性上表现一致，而另一类基因（如 Sox4、Sox11、Mef2c）则在RNA下降后仍保持ATAC信号活跃，提示存在持续的表观记忆（epigenetic memory）。这一机制可能为突触可塑性、学习与记忆提供分子基础。在胼胝体发育分析中，研究揭示了髓鞘化的双向波动模式（bi-directional myelination wave）。髓鞘相关基因的激活自外向内推进，与皮层神经元发育节奏高度吻合：早期成熟的皮层传出神经元对应髓鞘化的提前发生，而胼胝体投射神经元的髓鞘形成则延后完成。

“神经元似乎在‘指挥’少突胶质细胞何时开始包裹轴突，这种协调几乎像一场分子层面的双人舞。” 樊荣教授形象地比喻。

神经炎症的空间传播与发育程序再激活

研究团队进一步将空间三组学应用于溶血卵磷脂（LPC）诱导的脱髓鞘模型，解析神经炎症的分子空间动态。结果发现，炎症反应具有显著的空间传播特性：在损伤中心以外数毫米的白质区域，小胶质细胞被激活，髓鞘基因表达下降，表明炎症信号可能沿神经通路远程扩散。更引人注目的是，在炎症修复后期（第 10–21 天），研究者在白质中观察到发育期特征的 CD11c⁺ 细胞群体，提示发育程序被重新激活（reactivation of developmental programs）。

“这意味着，大脑在应对损伤时不仅是修复，而是在一定程度上重启发育通路以实现再生，” Gonçalo Castelo-Branco教授解释说。该发现为多发性硬化等脱髓鞘疾病的病理理解与修复机制提供了新的线索。

Figure 2.染色质可及性，转录组，蛋白组，和组蛋白修饰的表观遗传分析来揭示神经炎症损伤和恢复过程的时空动态机理。

多层整合带来全景式理解

空间ARP-seq与CTRP-seq的结合，为研究者提供了首个在单张切片中同时解析染色质状态、基因转录和蛋白表达的实验体系。通过这一平台，团队不仅揭示了脑发育的空间分子逻辑，也发现神经炎症的跨区传播与再编程特征。研究成果展示了空间多组学在神经系统乃至其他复杂组织研究中的广阔前景。

“空间多组学让我们第一次能在原位看到多层分子信号的联动，” 樊荣教授总结道，“这种多维整合视角将改变我们理解生命复杂性的方式。”

该研究由耶鲁大学樊荣教授与卡罗林斯卡医学院Gonçalo Castelo-Branco教授联合领导，第一作者为耶鲁大学张迪博士与卡罗林斯卡医学院Leslie A. Rubio Rodríguez-Kirby博士。合作者包括耶鲁大学赵宏宇教授、Nenad Sestan教授，UCSF Arnold Kriegstein教授，新加坡 A*STAR Jinmiao Chen教授及密歇根大学 Cong Ma 教授等。研究获得NIH、欧盟Horizon Europe、瑞典研究理事会及瓦伦堡基金会等资助。