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Nat Med | GALAXY研究揭示可切除CRC患者的MRD监测有助于预后评估及指导辅助治疗

白云白云 科研 2024-10-21
结直肠癌(CRC)好发于直肠、乙状结肠和升结肠等部位,其中直肠癌和乙状结肠癌约占总病例的60%。CRC治疗以手术切除为主,根据临床病理风险因素,III期和部分II期CRC患者常采用术后化疗以根除微小转移病灶(MRD);但仅依靠临床病理风险因素为CRC患者制定化疗方案并不完全准确,可能导致患者治疗过度或者治疗不足。

目前,循环肿瘤DNA(ctDNA)已成为检测术后MRD和预测CRC复发的一种微创且可靠的预后标志物。由于缺乏前瞻性证据,MRD对总生存期(OS)的预后影响目前仍不清楚。此外,根据可操作的生物标志物进行基于ctDNA的MRD检测的预后和预测价值也尚未明确。

为解决上述难题,2020年GALAXY研究启动,这是迄今规模最大的前瞻性观察性肠癌MRD临床研究(CIRCULATE-Japan)中的一个分支研究,旨在检测根治性手术切除后II-IV期或复发性CRC患者基于ctDNA的MRD状态。该研究包含1,039名患者的初始报告(中位随访时间为16.7个月),术后ctDNA阳性与复发高风险之间存在显著相关性,且MRD阳性患者从辅助化疗(ACT)中获益更大。

近期,日本科研团队报告了GALAXY研究的最新结果,以“ctDNA-based molecular residual disease and survival in resectable colorectal cancer”为题发表在Nature Medicine。此次研究新纳入2,240名II–III期可切除结肠癌或IV期CRC患者、延长了随访时间,并全面评估了术后ctDNA检测的预后和预测价值及其与无病生存期(DFS)和OS的关联,探究了ctDNA MRD阳性能否根据可操作生物标志物分层预测结果,以及ctDNA在ACT应答中的清除情况能否反映治疗效果。总之,该研究结果为ctDNA监测用于切除术后复发和死亡风险分层提供了证据,或可用于指导CRC辅助治疗。

文章发表在Nature Medicine

MRD和监测窗口期的ctDNA状态

此次研究共纳入2,240例可手术切除的CRC患者,包括IV期直肠癌或任何期结肠癌患者,血浆样本总数为13,429份,患者的中位随访时间为23个月。

经分析,有2,110名患者在MRD窗口期的ctDNA状态可用;除1例患者外,共有2,109例患者被纳入结局分析。其中15.93%为MRD阳性,MRD阳性患者中78.27%出现复发;而MRD阴性患者中只有13.14%出现复发。MRD阳性和MRD阴性患者的36个月DFS分别为16.7%和83.5%。在所有病理阶段中,均观察到MRD阳性与复发高风险的显著关联;与MRD阴性患者相比,MRD阳性患者与较差的OS显著相关(图2b)。

为评估ctDNA与其他临床病理风险因素相比的预后价值,研究团队在MRD窗口期中进行了多变量分析。结果显示,ctDNA阳性是与不良DFS和OS相关的唯一最重要预后因素;其他预示不良DFS和OS的临床病理因素包括BRAF V600E突变、淋巴结阳性和RAS突变(图2c,d)。较高的病理T分期与较差的DFS显著相关,但与较差的OS无关。此外,与连续ctDNA阴性的患者相比,任意时间ctDNA阳性患者的复发概率约高出34倍,并且表现出明显较短的OS(图2e,f)。

图1. MRD监测下ctDNA 状态可预测CRC术后患者生存结果。

综上,MRD阳性不仅是DFS最重要的预测因子,也是OS最重要的预测因子,且优于传统的临床病理特征、微卫星不稳定性(MSI)状态和BRAF V600E突变。

ctDNA状态对复发后生存率的影响 

研究团队发现,经手术切除的CRC患者中,ctDNA阳性不仅与复发风险增加有关,还与死亡率风险增加有关。为此,研究团队分析了随访期间出现放射学复发的患者的ctDNA状态与生存结果之间的关系(图3a,b)。结果显示,无论复发部位如何,MRD窗口期ctDNA阳性和阴性的复发患者之间OS的风险比(HR)一致(图3c)。在MRD窗口期与监测窗口期中,ctDNA阳性患者的OS均显著低于ctDNA阴性患者(图3d,e),ctDNA阳性与不良复发后生存率(PRS)显著相关。上述结果表明,如果能进行转移灶切除手术,寡转移性疾病(OMD)患者有望获得长期生存。

图2. MRD和监测窗口期ctDNA阳性与复发患者较差OS显著相关

MRD状态作为患者接受ACT的判断因素 

在CRC患者队列中,研究团队确定了多种可操作生物标志物,如高肿瘤突变负荷(TMB)、高微卫星不稳定性(MSI high)等。在上述生物标志物中,与MRD阴性相比,MRD阳性均与较差DFS显著相关。因此,MRD状态是所有可操作生物标志物的DFS预后指标。

为验证ACT对 MRD阳性和阴性患者的随访效果,研究团队还纳入了1,349名高风险病理分期II期或III期结肠癌患者进行分析。14.23%患者在MRD窗口期为ctDNA 阳性,其中75.52%接受ACT;85.77%患者在MRD窗口期为ctDNA阴性,其中49.35%接受ACT。结果显示,MRD阳性患者可从ACT治疗中获得显著益处,而MRD阴性患者在ACT治疗未观察到显著获益。

在MRD阳性的IV期可切除CRC患者中,无论患者是否接受新辅助化疗(NAC),观察组的DFS明显低于ACT治疗组;相较接受NAC的患者,接受初始手术的化疗未治疗患者的ACT获益程度更为明显。但在MRD阴性的IV期CRC患者中,无论是否接受NAC,均未发现ACT治疗获益。

ctDNA的清除模式及与复发的关系

研究团队分析了MRD阳性患者在接受ACT后的ctDNA清除率(分别从MRD评估到3个月和6个月的时间点)能否预测治疗效果和预后。结果显示,与接受ACT后ctDNA仍然阳性的患者相比,接受ACT后ctDNA清除患者的DFS和OS显著较好(图3)。此外,即使在术后3个月ctDNA清除的患者,其DFS和OS也明显优于ctDNA未清除患者,这凸显了ctDNA清除率作为早期疗效指标和长期疗效监管替代终点的潜力。

接下来,研究团队探究了MRD阳性患者接受ACT反应的ctDNA清除模式及其与DFS的关联。在MRD后可获得ctDNA的患者中,37.56%患者实现了持续的ctDNA清除,32.04%患者实现了短暂的ctDNA清除,而30.39%的患者未能清除ctDNA。与ctDNA持续清除患者相比,ctDNA短暂清除或未清除患者的DFS和OS显著缩短。

在ctDNA短暂清除患者中,超60%在术后9个月内重新检测为ctDNA阳性,几乎所有患者在术后18个月时均转为阳性,其中约50%的分子复发发生在术后6-9个月的时间段内,这恰好与ACT结束后的时段相吻合。这些结果支持了化疗抑制ctDNA释放的概念,并突显出纵向ctDNA监测在预测ACT长期获益和在积极系统治疗结束后需重复检测的必要性。

图3.MRD监测下ctDNA阳性患者的高ctDNA清除率与良好DFS相关

综上所述,通过扩大研究队列、延长随访时间,研究团队证明了基于ctDNA的MRD检测是可切除CRC患者OS和DFS的有力预后生物标志物。该研究发现MRD阳性且ctDNA阳性患者的OS和DFS显著缩短,接受ACT治疗可获得显著益处;与短暂清除相比,接受ACT治疗后ctDNA持续清除的患者DFS和OS明显更好。这项前瞻性研究结果提示,对CRC患者进行纵向ctDNA监测能够确定复发和/或死亡风险高且可能从ACT中获益的患者。此外,将ctDNA清除率评估纳入临床试验有可能简化和协助高效的药物开发。

论文原文:
Nakamura, Y., Watanabe, J., Akazawa, N. et al. ctDNA-based molecular residual disease and survival in resectable colorectal cancer. Nat Med (2024).
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03254-6
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关键词:CRC, ctDNA, MRD
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