近日，国家医疗保障局公布了最新国家医保目录调整情况，其中靶向药奥拉帕利（商品名：利普卓®）联合贝伐珠单抗一线维持治疗HRD阳性晚期卵巢癌的适应症被新增纳入医保。这意味着，奥拉帕利一线维持治疗卵巢癌实现了医保的全面覆盖，从BRCA突变患者拓展到更广泛的HRD阳性患者，提升了药物可及性，大大降低了患者的用药经济负担，有望为半数以上的卵巢癌患者带来用药希望，将进一步改变卵巢癌患者的治疗格局。
奥拉帕利是一种针对PARP酶的抑制剂，能够通过抑制肿瘤细胞中的PARP酶活性，阻断DNA损伤修复通路，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。卵巢癌是奥拉帕利的重要获益癌种之一，根据PAOLA-1研究，奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗HRD阳性新诊断晚期卵巢癌可带来具有临床意义的OS改善，也正是此次医保范围扩展的重要理论和实践依据。因此， HRD阳性卵巢癌患者的识别，便变得格外重要。
在生物体中，DNA损伤是通过相互关联的多种途径修复的，其中，同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）是负责修复DNA双链断裂与DNA 链间交联最为准确且高保真的DNA损伤修复系统。
HRD全称为同源重组修复缺陷（Homologous Recombination Deficiency），通常可导致细胞DNA双链断裂损伤修复途径缺陷，DNA双链断裂会过度依赖NHEJ、MMEJ等替代性损伤修复途径，极可能造成核酸序列的插入/缺失、拷贝数异常等，并引起染色体交联，造成基因组和染色体不稳定，表现为对引起DNA断裂的铂类药物以及PARP抑制剂高度敏感。并且在卵巢癌患者中，HRD阳性人群占比约为50%。因此，HRD已成为卵巢癌PARP抑制剂治疗相关的重要生物标志物之一。
多项临床试验结果表明，HRD阳性的肿瘤患者可以在PARP抑制剂治疗中获益。目前全球已有多种PARP抑制剂获批上市，如奥拉帕利（Olaparib），鲁卡帕利（Rucaparib），尼拉帕利（Niraparib），他拉唑帕利（Talazoparib）等。其中，奥拉帕利凭借在SOLO-1和PAOLA-1等临床试验中展现的对卵巢癌患者的优异临床疗效，入选我国国家医保目录。
SOLO-1研究结果的公布，推动奥拉帕利获批卵巢癌一线维持治疗适应症，改变了晚期卵巢癌患者的治疗模式。
自2018年首次数据公布，拉开PARP抑制剂一线精准维持治疗的序幕以来，SOLO-1研究结果屡创记录。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了其5年随访数据，创下PARP抑制剂卵巢癌一线维持治疗“最长PFS”纪录：奥拉帕利中位PFS长达56个月，较安慰剂组延长了42.2个月。2023年，SOLO-1公布的随访结果，卵巢癌一线维持治疗OS再创新突破：在长达7年的随访之后，奥拉帕利组的中位OS仍未达到，相比安慰剂组的75.2个月展现出了显著的优势：7年OS率达67%，远高于安慰剂组的46.5%。奥拉帕利组中位从随机分配到首次后续治疗或死亡的时间（TFST）为64.0个月，相较安慰剂组（15.1个月）延长超过4年。SOLO-1研究结果表明，奥拉帕利是BRCA突变晚期卵巢癌患者实现长期生存安全性良好、有效的治疗选择。
PAOLA-1研究结果的公布，拓展了奥拉帕利获益的潜在卵巢癌患者群体。
PAOLA-1研究首次亮相于2019年ESMO大会：奥拉帕利+贝伐珠单抗一线维持治疗可显著延长HRD阳性患者的中位PFS。2022年公布其超过5年的随访结果：无论患者是否携带BRCA突变，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗组均可观察到有临床意义的OS获益。奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗HRD阳性患者，5年OS率高达65.5%，中位OS长达75.2个月。并且，在HRD阳性患者中，奥拉帕利+贝伐珠单抗组的中位PFS较安慰剂组明显延长（46.8个月 vs. 17.6个月），降低疾病进展或死亡风险59%（HR=0.41，95%CI 0.32~0.54）；5年时未进展的患者比例也明显更高（46.1% vs. 19.2%）。而且，PAOLA-1研究在中位超过5年的随访过程中，未观察到新的安全性信号。
自此，奥拉帕利+贝伐珠单抗一线维持治疗为HRD阳性晚期卵巢癌患者带来PFS和OS双重获益。与此同时，HRD检测作为PARP抑制剂重要的疗效预测因子，也得到更广泛关注。
图1. PAOLA-1研究中HRD阳性亚组OS，来源：参考文献[8]
图2. PAOLA-1研究中HRD阳性亚组PFS，来源：参考文献[8]
HRD会产生特定的、可量化的、稳定的基因组改变，其中包含可被鉴别的基因突变、插入/缺失模式，以及染色体结构异常、基因拷贝数变异等，这也是当前构建HRD临床检测方法的理论基础。
目前，HRD基因检测的方法主要包括HRR相关基因突变检测、基因组瘢痕、突变谱系分析。这些检测方法各有优缺点，但都能够为临床医生提供重要的参考依据。
HRR通路涉及多个基因，且HRR基因缺乏热点突变。BRCA1/2基因突变是引起 HRD最明确的HRR基因，卵巢癌BRCA胚系突变与体细胞突变对PARP抑制剂的疗效预测具有同等效力。
除BRCA1/2基因外，RAD51B/C/D、BRIP1、PALB2、NBN、ATM、CHK1/2、CDK12等HRR相关基因胚系和（或）体细胞突变也会导致肿瘤发生HRD。基于Study19回顾性研究的发现，携带CDK12、RAD51B、BRIP1等基因突变与携带 BRCA1/2基因突变的患者接受奥拉帕利维持治疗获得类似PFS获益。但是，由于携带上述基因突变的个体较为罕见，相应结果仍需更多前瞻性研究证实。
HRD引起的特定肿瘤基因组特定改变，称为“基因组瘢痕”。其中，杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）、端粒等位基因不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、大片段迁移（large⁃scale state transition，LST）等作为基因组瘢痕标志物，可以量化基因组瘢痕的程度。
基于SNPs的“基因组瘢痕”分析是当前最具应用前景的HRD临床检测方法，能从BRCA野生型肿瘤患者中有效筛选出PARP抑制剂治疗的潜在获益人群。
此方法可以基于SNPs分型评估整个基因组层面的3种“基因组瘢痕”标志物现象的总体情况，并进行HRD评分。HRD基因组瘢痕检测可采用芯片或NGS平台进行，依托于NGS平台的测序应用更为广泛。
基于全基因组的突变谱系分析可完整反映肿瘤细胞内源性与外源性的突变进程，且每个突变进程包含了DNA损伤、修复以及复制等各组件，通过生物信息学技术可以得到与其对应的突变谱系特征。然而，由于单碱基突变特征特异性低，且缺乏应用于PARP抑制剂疗效预测的临床证据支持，突变谱系分析的临床应用受到了限制。
依托以上理论和临床数据基础，基于SNPs的“基因组瘢痕”分析在临床得以更广泛应用。目前仅有两款经前瞻性研究验证且获FDA批准的商业化试剂盒-Myriad myChoice® CDx和FoundationFocus™ CDx BRCA LOH。Myriad myChoice® CDx包含BRCA1/2基因编码区和54091个人群SNPs，综合计算 LOH、TAI 和LST 3个指标，HRD阳性的标准为BRCA基因突变阳性或HRD评分超过42分。FoundationFocus™ CDx BRCA LOH通过覆盖22条染色体上324个基因的3500个SNPs，计算发生LOH的片段占整个基因组的比例，LOH高的cut off值为≥16%，HRD阳性定义为BRCA突变型或BRCA野生型但LOH高。
由此可见，即使已经获批上市的HRD基因试剂盒，仍存在检测范围不同、HRD阳性阈值不统一的情况。
目前，我国尚无已经获批的商业化HRD检测试剂盒，仍以实验室自建项目为主，因此建立HRD检测的标准极为重要。2023年，国家病理质控中心室发布了HRD能力验证项目，以期考核和规范我国医院病理科和相关检验科室HRD项目的开展，考核内容包括HRD阴性阳性结果的判读以及变异位点的解读能力。该项目考核结果预计在第十三届病理年会公布，有望为我国HRD项目的临床开展带来积极指导意义。
奥拉帕利是一款“first-in-class”PARP抑制剂，也是目前唯一在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌四大癌种领域同时获得FDA批准的PARP抑制剂。
在我国，奥拉帕利于2018年8月首次获批上市，用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。此后陆续多个适应症获批，包括BRCA突变晚期卵巢癌一线维持治疗、携带胚系或体细胞BRCA突变且既往治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的治疗、与贝伐珠单抗联合用于HRD阳性晚期卵巢癌一线维持治疗。
在乳腺癌领域，基于OlympiA研究展现的潜在良好疗效，近期其新申报的适应症“奥拉帕利单药或与内分泌治疗联合用于既往接受过新辅助或辅助化疗的胚系BRCA1/2突变的HER2阴性早期高危乳腺癌成人患者的辅助治疗”上市申请已经获得CDE受理，有望更快惠及我国的乳腺癌患者。
奥拉帕利的各癌种适应症获批历程显示了其在不同肿瘤治疗领域的广泛应用前景。随着临床研究的不断深入和适应症的不断拓展，奥拉帕利将有希望在更多肿瘤治疗领域发挥独特疗效，为患者带来更多的治疗选择和更好生活质量。
作为奥拉帕利拓展适应症的生物标志物指标，HRD检测和临床应用的标准化任重而道远，但其应用前景仍值得期待。随着基因检测技术的飞速发展、HRD评估方法的不断完善、以及越来越多临床及生物专家更深入的参与，HRD的精准评估定会助力我国肿瘤诊疗水平的提高，更大化肿瘤患者PARPi的潜在临床获益。
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