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Nat Commun | 深圳湾实验室孙坤课题组揭示游离DNA片段化模式的调控机理及其应用

近日,深圳湾实验室孙坤课题组在Nature Communications期刊发表了题为“DNA methylation analysis explores the molecular basis of plasma cell-free DNA fragmentation”的文章。该研究揭示了DNA甲基化是外周血中循环血浆游离DNA(cell-free DNA,cfDNA)的重要调控元件,并基于此原理开发了全新的泛癌种、跨平台癌症诊断标志物,深入探索了cfDNA片段化模式的分子机理以及临床转化价值。

游离DNA片段化模式的分子调控

人体外周血中的循环血浆游离DNA(cfDNA)来自身体的多个组织器官。在一些生理或病理条件下(如怀孕妇女、癌症患者),受到影响的组织器官(如肿瘤组织)会释放异常的(或者更多的)cfDNA进入外周血,因此cfDNA研究可以用来进行多种疾病的诊断,即“液体活检”技术,具有非常高的转化价值。虽然几十年来基于cfDNA的疾病诊断获得了巨大成功,但是人们对cfDNA本身的生物学了解却十分有限。一般认为,cfDNA是细胞死亡时降解的、经核酸酶消化的DNA片段。近年来的研究发现,cfDNA的片段化模式并非随机,其与多种因素(包括组织来源、核酸酶等等)有关,但其背后的调控机理目前仍不明确,这一定程度上限制了cfDNA片段化模式在癌症诊断中的应用。

该研究揭示了DNA甲基化是cfDNA片段化过程中的一个重要调控元件。DNA甲基化可影响核酸酶的结合以及切割位点,从而决定cfDNA片段化模式等表型。该研究还发现DNA甲基化可调控DNASE1L3核酸酶的活性,而核酸酶的切割位点对于其长度又有决定性的影响,进而研究团队对cfDNA的长度分布模型提出了首个精确的、分子层面的解释。同时,该研究表明cfDNA的末端分布是片段化模式的关键一环,其在液体活检相关研究(尤其是癌症诊断技术)中将会越来越重要。

泛癌种的癌症诊断标志物(E-index)

基于上述发现,该项目进一步开发了一种基于cfDNA末端分布的泛癌种的癌症诊断标志物(研究团队命名为“E-index”;已申请专利,深圳湾实验室拥有完全自主知识产权),并通过多个跨平台的泛癌症数据集验证了E-index的性能,比如肺癌、胃癌、结直肠癌和胰腺癌等。此外,该项目发现E-index可与DNA甲基化结合使用,可大幅提高肝癌诊断的特异性和灵敏性,促进低成本、高准确率的癌症诊断技术的开发与转化。

深圳湾实验室肿瘤所特聘研究员孙坤博士、华大基因研究院金鑫博士为该论文的通讯作者,深圳湾实验室肿瘤所安昀昀博士为论文的第一作者,深圳市第三人民医院赵新医生张子腾医生夏照华医生、北京协和医院杜顺达医生、四川华西医院徐岗医生均对该研究做出重要贡献。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市科技创新计划项目的支持。

孙坤课题组简介

孙坤博士于2014年在香港中文大学获得博士学位,于2019年全职加入深圳湾实验室,任肿瘤研究所特聘研究员。孙坤博士长期从事生物信息学和基于外周血游离DNA进行癌症诊断的研究,发表SCI文章50余篇,其中(共同)第一作者或通讯作者30余篇(包括Cancer Discovery、Genome Research、Nature Communications、PNAS、EMBO Journal等),总被引用达4000次。孙坤博士主持多项国家级科研项目,包括国家级青年人才项目、国家重点研发计划(首席科学家)等。孙坤博士的工作注重原创性和转化价值,申请了多项国际、国内专利,大部分专利均已成功转化。

孙坤课题组自成立以来以深圳湾实验室为第一或通讯作者身份已经发表了10余篇SCI论文,包括Nature Communications 2023、 Briefings in Bioinformatics 2021、Patterns 2020等(详细介绍请查看https://hellosunking.github.io)。

孙坤课题组干、湿实验并重,主要研究方向包括(但不限于):

1. 高准确度、低成本的癌症生物标记物筛选;
2. 癌症转移的分子机理以及抑制药物筛选;
3. 大型数据集信息挖掘、生物信息学软件开发;
4. 单细胞技术在分子诊断方向的应用探索。
课题组经费充足、科研气氛浓厚,热忱欢迎志同道合的科研人员加入(岗位包括助理研究员、博士后、研究助理、香港联培博士研究生等,实验或计算方向均可,有意者请发送简历等应聘信息至sunkun@szbl.ac.cn,或添加课题组微信sunkunlab进行联系)。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41467-023-35959-6
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本文由 SEQ.CN 作者:白云 发表,转载请注明来源!

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