叉头框（Forkhead box，FOX）蛋白家族是一类在进化上高度保守的转录因子，共享一个Forkhead dna结合结构域。其中，叉头框R2（FOXR2）是一个位于X染色体上的叉头转录因子，其表达通常限制于睾丸中。FOXR2被认为是部分癌症的致癌基因。已有研究表明，中枢神经系统和外周神经母细胞瘤的结构变异可以激活FOXR2，但FOXR2在所有癌症中的表达谱以及激活FOXR2表达的不同遗传和表观遗传机制尚未被探索。此外，FOXR2增强肿瘤形成的机制也未知。

转录因子（TF）通常通过协同转录复合物发挥作用，事实上，一些TF（包括其他FOX家族成员）已经被证实通过与其他TF直接二聚或在不同的DNA基序上共定位来发挥作用。类似的机制是否有助于FOXR2介导肿瘤的发生目前尚不清楚。

近日，麻省理工学院Broad研究所、Dana-Farber癌症研究所等机构的联合研究团队在Cancer Research发表了题为“FOXR2 is an epigenetically regulated pan-cancer oncogene that activates ETS transcriptional circuits”的文章。研究团队分析了FOXR2在人类癌症队列中的表达，发现正常情况下在机体大多数组织中不表达的FOXR2基因，至少在70%的癌症类型、8%的个体肿瘤中被激活，并确定了FOXR2的独特激活机制。值得注意的是，该研究揭示FOXR2的表达能够增强肿瘤的形成，抑制ETS家族在癌症中的转录回路。 该研究结果有望帮助人们更好地理解多种类型癌症发生的分子机制，并展示了来自不同家族的转录因子如何合作诱导肿瘤发生。

FOXR2转录起始位点在非结构变体（SV）FOXR2表达肿瘤谱系中有所不同。在78%表达FOXR2的肿瘤的X染色体上，研究团队发现了一个异常起始位点（外显子-3，Exon-3）。经验证，Exon-3可能是FOXR2的典型转录起始位点，其启动子位于包含FOXR2的X染色体上的低甲基化区域（图2）。对于所有癌症而言，表观遗传激活是FOXR2表达最常见的途径，但研究团队发现，通过FOXR2 TAD的低甲基化进行异常启动子激活，以及在较小程度上进行SV，同样能够诱导FOXR2表达。

图2. FOXR2表达肿瘤中的FOXR2同种亚型以及FOXR2融合伴侣的正常表达。

分析发现，跨谱系的肿瘤类型可利用多种途径（包括表观遗传）来激活FOXR2的表达。同时，研究团队从功能上验证了异常Exon-3启动子区域驱动FOXR2表达的充分性和必要性，以及FOXR2本身介导增殖的必要性。此外，研究人员通过多个模型证明，FOXR2是一种致癌驱动因子，能够增强细胞生长和肿瘤形成，包括体外、体内模型以及跨谱系模型。（图3）

图3. FOXR2增强细胞增殖和体内肿瘤形成。

此前研究已证明FOXR2可以调节MYC/MYCN的稳定性，并在不同情况下促进多种通路的激活。在综合分析中，研究团队发现原发肿瘤类型中FOXR2的表达始终与ETS转录回路的调节有关，ETS转录因子是FOXR2介导转化所必需的（图4）。上述结果表明，FOXR2至少与两个代表主要致癌基因的转录因子家族协同合作。MYC亚型是多种癌症的致癌驱动因子，ETS转录因子的激活则是尤文氏肉瘤、白血病、前列腺癌和其他癌症发生中的关键事件。FOXR2和ETS转录激活之间的关联扩大了儿童癌症中的激活机制范围，需要进一步的研究来精确描述ETS转录因子如何促进FOXR2介导的肿瘤发生。

大多数正常组织由于缺乏FOXR2的表达，能够成为一个有吸引力的肿瘤特异性治疗靶点，但目前而言，FOXR2的治疗中断及其与MYC和ETS转录因子的关联研究仍是挑战。HA-FOXR2 ChIP-seq数据表明，FOXR2与增强子和启动子共域，因此，破坏转录复合体的形成（BETi, CDK7）可能是一种可行的癌症治疗方法。ETS转录因子也可以当作一个潜在的治疗靶点，特别是考虑到肉瘤中曾观察到ETS的抑制作用。综上所述，研究团队认为成功靶向FOXR2或其下游效应物将适用于几乎10%的所有人类癌症，能够跨越广泛的癌症亚型。

图4. FOXR2与ETS转录因子家族的协同作用。

综上所述，该研究全面绘制了不同癌症的FOXR2表达图谱，发现在成人和儿童癌症的所有癌症谱系中，至少有70%存在异常激活。研究团队系统地描述了FOXR2异常表达的途径，揭示了在大多数肿瘤中出现的一种新的表观遗传机制。此外，该研究团队发现FOXR2通过抑制ETS转录回路来调节其致癌作用，揭示了不同转录因子在促进癌症形成方面的未知合作关系。