肿瘤发生发展的一个重要标志及内在分子机制是肿瘤细胞基因组中获得了正常组织中不存在的体细胞突变。其中，部分突变被称为驱动突变，能够促进肿瘤细胞的生长或转移。
在过去的十年中，研究人员通过分析数千对肿瘤及正常组织基因组的测序数据，对那些发生在蛋白质编码区域的驱动基因突变进行了全面表征，为肿瘤生物学提供了丰富的信息。然而，体细胞突变在其余98%基因组，即非编码基因组区域中的作用仍未完全了解。
为了解决这些非编码区域的特定挑战，近日，哈佛医学院研究团队在Science杂志上发表了题为“Genome-wide analysis of somatic noncoding mutation patterns in cancer”的文章。研究团队开发了一种全基因组检测方法，能够在整个癌症基因组中识别点突变、小片段插入和缺失等体细胞突变事件，但不包括其在基因组中的位置或对蛋白质编码序列的影响。基于该策略，研究团队建立了包括19种癌症类型的3949名患者全基因组水平的突变事件概况图谱，并根据突变事件在基因组中的位置自动划分为不同类别。该研究为建立体细胞非编码区域突变与肿瘤进展的关联性提供了宝贵的数据资源，也为将来针对非编码癌症基因组的治疗方案的开发奠定基础。
文章发表在Science
主要研究内容
图1. 全基因组层面检测体细胞突变事件示意图，来源：Science
研究团队最终从3949个全基因组数据中鉴定到6.12 × 107个体细胞突变。其中，编码区体细胞突变142个；围绕组织特异性基因的70个事件，即那些仅在特定癌症类型中表达的体细胞突变，如肝脏中的ALB、前列腺中的KLK3等；87个确切作用未明的“其他”体细胞突变。
图2. 体细胞突变事件整体分析及分类结果，来源：Science
图3. 组织特异性基因突变特征分析，来源：Science
鉴于组织特异性基因突变表现出组织特异性表达、在肿瘤细胞中的表达低于正常细胞以及其在各自组织中的重要生理作用，因此研究人员假设这些事件可能与肿瘤发生的细胞起源。与该假设一致的是，许多组织特异性基因在正常组织的单细胞数据中异质性表达，特别是那些发生突变的基因。因此，上述分析结果在肿瘤基因组的局部突变模式、批量表达数据中的组织特异性表达和相关正常组织的单细胞数据中的异质性表达之间建立了一个普遍的、互通的联系。
图4. 组织特异性基因突变特征，来源：Science
图5. 启动子和增强子区域突变事件的评估，来源：Science
结语
图6. 研究总结概图，来源：Science
文章第一作者兼通讯作者Felix Dietlein博士表示：“研究非编码突变近年来才得到领域的重视，研究人员正开始梳理非编码突变在癌症发展中可能发挥的作用，并证明传统调控区域以外的突变，即非编码突变可以在肿瘤发展中扮演重要角色。新基因突变一直是激发新的癌症疗法发展的主要推进器，因此该研究也可能有助于推进新疗法和药物研发的新方向。”
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