结肠直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤。目前，结直肠癌在我国恶性肿瘤发病排名中位列第三，近几年发病率呈上升趋势，尤其是年轻化的趋势非常明显。

9月3日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心曾嵘研究组、吴家睿研究组联合海军军医大学第一附属医院张卫研究组等团队，共同发表了中国人群结直肠癌及转移相关的多组学整合图谱。研究团队收集了结直肠癌患者的基因组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学信息等临床数据，并与西方人群数据进行了比较。该研究成果发表在Cancer Cell上，文章题为“Integrated Omics of Metastatic Colorectal Cancer”。

研究团队整合了中国结直肠癌队列中146例患者的480个临床组织样本，包括原发灶与相应的转移灶，近端癌旁组织及远端正常组织，其中70例患者具有转移性结直肠癌。研究人员对这些样本进行了全外显子测序、甲基化芯片、定量蛋白质组和磷酸化蛋白质组等多组学数据信息收集，并与西方人群数据进行比较。

结果显示，蛋白质组学分析可区分三种具有显著不同功能偏好的结直肠癌亚型，其特征是具有不同的临床预后和分子特征。其中，基于定量蛋白质组的三分型，也能有效区分晚期癌症患者的预后，可为晚期癌症患者的临床治疗提供重要指标。此外，单独对原发肿瘤进行蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析可以成功地区分转移灶，有效判别结直肠癌患者的转移情况，表明蛋白质磷酸化调节异常与肿瘤转移高度相关。

图：研究概要，来源：Cancer Cell

研究发现，同一患者的转移癌症组织在基因组水平上与原发性肿瘤高度相似。但在蛋白质组学水平上却没有，且磷酸化修饰、激酶底物网络分析显示，原发性结直肠癌与其肝转移之间存在显著的异质性，表明对于转移性肿瘤的研究需要同时分析原发肿瘤和转移肿瘤的状态。

图：中国人群转移性结直肠癌蛋白质分子分型，来源：Cancer Cell

目前大多数靶向药物治疗是针对基因突变设计筛选的，而没有相关基因突变的患者可能因此失去治疗机会。研究团队基于蛋白质组和磷酸化蛋白质组数据，分析了激酶-底物相互作用网络、蛋白质亚型之间以及原发肿瘤和转移肿瘤之间的异质性。基于此，研究团队根据22位结直肠癌患者的31种原发性和转移性肿瘤，构建了体内异种移植模型，并进行了三种激酶靶向药物（Afatinib、Gefitinib、Regorafenib）的药物试验。

结果显示，来自同一患者的原发肿瘤和转移肿瘤对同一药物表现出不同的反应，并且无论肿瘤是否携带药物靶向基因突变，都可以通过激酶-底物网络分析来预测。此外，在药物试验中，一些肿瘤组织未携带相关靶标基因突变，却显示出良好的药物敏感性，表明在药物敏感性方面，激酶-底物相关网络可能比基因突变更敏感，或为癌症个体治疗提供了基因组信息以外的新思路。

该研究首次系统地揭示了中国人群结直肠癌与转移的分子特征谱，其整合的多组学数据为加深对中国人群转移性结直肠癌的理解提供了丰富的资源，将有助于改善无相关突变治疗药物癌症患者的治疗策略选择。

参考资料：

Integrated Omics of Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Cell, 2020, DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.08.002

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S153561082030413X?via%3Dihub#!