近年来，基因表达分析、基因组测序、拷贝数检测等测序技术在临床肿瘤学中被广泛应用，为开发分子标志物、改进风险评估带来了令人振奋的结果。但现有研究仍存在一定的局限性。例如，前期的研究主要集中在单个肿瘤或单个基因组数据类型，对不同肿瘤类型及不同基因组平台的预后生物标志物的综合比较较少，并且缺乏无偏倚的肿瘤全基因组生物标志物鉴定相关的研究。

近日，耶鲁大学医学院研究团队在Cell Reports发表了题为“Genome-wide identification and analysis of prognostic features in human cancers”的文章。通过对TCGA中所有类型的肿瘤患者和所有基因组数据平台进行无偏倚的生存分析，研究团队深入解析了侵袭性肿瘤和惰性肿瘤之间的分子差异，并严格评估了临床前研究中患者预后数据的利用。该研究为分析预后生物标志物提供了框架，并阐明了患者生存数据在临床前研究和治疗策略开发中的使用。

文章发表在Cell Reports

为确定与肿瘤患者预后相关的基因组特征，研究团队对TCGA中33种肿瘤类型的预后数据进行了综合分析。提取每个患者队列单个肿瘤中检测到的6个不同特征的信息（包括点突变、CNA、基因表达、microRNA表达、DNA甲基化和蛋白质表达），并构建了Cox比例风险模型，以评估患者预后个体肿瘤特征基因之间的关系。

研究发现了112,303个基因组特征-肿瘤类型配对，并与患者的生存时间显著相关。分析表明，起源于相同组织的肿瘤往往表现出相似的生存状况。此外，研究发现基因表达、DNA甲基化和CNAs提供的预后信息更多，突变分析提供的预后信息较少。

图1. 与肿瘤患者预后相关的基因组特征的跨平台鉴定。来源：Cell Reports

研究团队探索了肿瘤中不同的生物学调控通路。通过对肿瘤预后生物标志物的基因进行GO富集分析发现，侵袭性肿瘤中过表达的转录本高度富集了与染色体分离、DNA复制和有丝分裂细胞周期相关的基因，并且许多不良预后基因受细胞周期调控转录因子E2F的调控。此外，研究团队还发现不良预后转录本的表达与体外检测的癌细胞倍增次数和肿瘤组织的有丝分裂活性密切相关。

图2. 跨基因组平台鉴定预后相关通路。来源：Cell Reports

预后不良的肿瘤甲基化事件分析显示，侵袭性肿瘤中涉及胚胎发育的转录因子和基因（包括NKX6-1, HOXD12和FOXE1）都出现了显著富集，其甲基化事件的多样化也受到了影响，不良预后生物标志物的甲基化在高级别恶性肿瘤中被检测到。基于上述研究结果，研究团队推测肿瘤甲基化和沉默特定的转录因子可能促进细胞身份的丧失，并与肿瘤的侵袭性相关。

图3. 跨基因组平台鉴定甲基化相关事件。来源：Cell Reports

当一个基因的表达或突变与患者不良预后相关时，其通常被认为是促进该疾病进展的重要驱动因素。但研究团队惊讶地发现，在上述全基因组分析中，很少有已知的致癌基因或肿瘤抑制基因被确定为显著的不良预后基因。

为系统地研究肿瘤驱动基因突变的预后意义，研究团队评估了两个已验证的癌基因集合。首先纳入了31个具有泛癌致癌活性的基因，并计算了这些基因在33种TCGA肿瘤类型中的Z评分；其次，研究团队分析了一个包含81个致癌基因的扩展集，计算了这些基因在能将其反复激活的癌症类型中的Z评分。结果显示，上述致癌基因的Z评分并没有显示出明显的预后特征。例如，EGFR是已知的胶质母细胞瘤的驱动因子，但是EGFR突变与预后不良并无相关性。

图4. 肿瘤驱动基因异常与不良预后的关联分析。来源：Cell Reports

在肿瘤治疗中，许多新药物或药物靶点的研究数据都表明，药物靶点的过表达或突变与侵袭性疾病有关，因此可以认为与较短生存时间相关的基因则是药物开发的最佳目标基因。为验证这一假设，研究团队探索了现有的抗癌药物能否靶向不良预后相关基因，并计算了这些药物在不同肿瘤类型作用靶点基因中的Z评分。结果显示，与较短生存期相关的基因未富集癌基因或有效的药物靶点基因，绝大多数具有疗效的癌症药物并不靶向不良预后相关基因。

 图5. 成功肿瘤药物靶点与不良预后基因的关联。来源：Cell Reports

综上所述，研究团队利用来自10,884名患者的基因表达、拷贝数、甲基化和突变数据构建了全基因组生存模型，生成了超过300万个Cox比例风险模型的丰富数据集，并在33种肿瘤类型中识别了超过10万个显著的预后生物标志物。该研究结果对临床前或治疗过程中肿瘤生存数据的分析具有重要意义，同时也提示不同类别的基因组数据具有意想不到的预后潜力。