全基因组倍增（WGD）是具有组织特异性的常见基因突变模式，在癌症的起始和进展中发挥驱动作用。WGD影响着超过30%的人类肿瘤，与多个分子及临床肿瘤特征有关，包括TP53突变、更高的突变负荷、更多的增殖特征和较差的总体生存率。非整倍体，即整个染色体或染色体臂的拷贝数改变，是癌症的一个标志，其驱动力主要取决于细胞和基因组环境。此外，非整倍体在基因上是相互作用的，因此成对的非整倍体有时可以共生或相互排斥。据报道，与未发生WGD的肿瘤（WGD-肿瘤）相比，发生WGD的肿瘤（WGD+肿瘤）呈现出更高的非整倍体程度，尤其是染色体丢失。但WGD是否影响人类癌症的非整倍体模式仍然未知。
文章发表在Cancer Research上
图1. WGD-和WGD+肿瘤中非整倍体的发生率和特征。
接下来，研究人员比较了WGD-和WGD+肿瘤的非整倍体模式（图2）。如预期所示，WGD组之间单个染色体和染色体臂获得或丢失的相对趋势相似。在不同的癌症类型中， WGD-和WGD+肿瘤之间存在不同的染色体-臂遗传相互作用，导致了不同的共生和互斥性非整倍体模式。同一染色体内相反方向的染色体臂非整倍体在WGD-肿瘤中更为常见；在WGD+肿瘤中，全染色体非整倍体的比例明显高于臂水平的非整倍体。总的来说，不同的非整倍体形成机制对肿瘤进化的贡献依赖于WGD。
图2. WGD与非整倍体流行模式的显著变化有关。
研究人员进一步探究了WGD对非整倍体景观的影响是否存在于癌细胞系中。从癌细胞系百科全书（CCLE）中收集数据，比较WGD-和WGD+癌细胞系的非整倍体情况。研究人员集中分析了14种癌症类型，与在TCGA临床样本中的发现一致，在所有谱系中，WGD+细胞株明显比WGD-细胞株存在更多的非整倍体事件，且WGD+肿瘤中全染色体非整倍体的相对比例较高，并观察到了TCGA中相同的癌症类型特异性常见的非整倍体（图3）。因此，WGD和非整倍体特征之间的关联在人类肿瘤和癌细胞系之间是保守的。
图3. 人类癌细胞系中WGD 与非整倍体之间的关联。
研究团队采用基因匹配系统进一步描述WGD与人类癌症中非整倍体之间的关系。将近二倍体WGD-HCT116细胞与其WGD+衍生物HPTs（HCT116 后四倍体细胞）进行比较（图4）。结果显示，与 HCT116亲本细胞及其WGD衍生物相比，HPT细胞存在更多的非整倍体，显示出较高比例的染色体丢失和全染色体非整倍体，但HPT细胞的染色体仍然不稳定，并且没有收敛到最佳核型，这与 WGD+细胞对各种非整倍体更耐受一致。以上结果进一步证明WGD是检测到的非整倍体变化的基础。
图4. WGD-和WGD+ HCT116 细胞系证明WGD对非整倍体景观的因果影响。
研究人员在另一株近二倍体WGD-人结肠癌细胞株DLD1中抑制胞质分裂诱导WGD，并分离出11个WGD+ DLD1克隆和2个WGD- DLD1克隆。结果显示，与亲本细胞和WGD-克隆相比，WGD+克隆通常具有更多的非整倍体，其非整倍体分布以染色体丢失和全染色体畸变为主，并且在核型上更具异质性，与在HCT116 / HPT细胞中的发现完全一致。
图5. WGD与患者来源的器官和异种移植物中非整倍体景观之间的相关性。
综上所述，该研究比较了癌症基因组图谱（TCGA）多种肿瘤类型中WGD-和 WGD+肿瘤的非整倍体情况，并使用人类结肠癌细胞系的基因匹配系统研究了WGD 与非整倍体之间的关系，证实WGD和非整倍体之间的相互作用对肿瘤的进化非常重要，突出了在癌症非整倍体的分析和建模中考虑基因组状态的必要性。
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