科研

首页 - 全部文章 - 科研 - Nat. Commun.|基于WGS的转移性结直肠癌分子突变图谱,揭示其与治疗方案和治疗反应的关系

Nat. Commun.|基于WGS的转移性结直肠癌分子突变图谱,揭示其与治疗方案和治疗反应的关系

结直肠癌(CRC)是常见的消化道恶性肿瘤之一。由于饮食结构和生活习惯的变化,结直肠癌的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势。越来越多的证据表明,CRC并非源于单一和一致的基因突变,而是由一系列基因突变组成的异质性疾病,对CRC的分子分析揭示了具有临床意义的特定基因突变。虽然了解原发性结直肠癌的突变图谱有助于更好地理解其发病机制,但癌症相关的死亡率通常是病灶转移的结果,在远处转移中,持续的突变过程和选择性治疗压力可能导致分子特征的改变。

迄今为止,对大规模转移性结直肠癌(mCRC)基因组的深入分析仅限于使用全外显子组测序(WES)或癌症相关基因的靶向测序。尽管这些研究对mCRC中存在的特定基因组突变产生了广泛的认识,但它们并不一定反映其完整的分子图谱。与WES不同,全基因组测序(WGS)能捕获所有区域的基因组变异,并可以同时检测MSI、基因重组、染色体碎裂和局部超突变等不同类型的突变。

近日,来自荷兰伊拉斯谟癌症研究所的Pauline A. J. Mendelaar等人在Nature Communications上发表了转移性结直肠癌全基因组测序的研究成果,文章题为“Whole genome sequencing of metastatic colorectal cancer reveals prior treatment effects and specific metastasis features”。研究团队利用WGS提供了转移性结直肠癌分子突变图谱,并与原发性CRC队列的数据进行了比较,同时研究了这些突变与治疗方案和治疗反应的关系,以及在临床上的意义

文章发表于Nature Communications

研究内容及结论

mCRC的突变图谱

研究人员前瞻性地收集了429例患者的快速转移性组织活检,从429例病例的WGS数据中,提取了各类体细胞突变:单核苷酸变异(SNVs)、多核苷酸变异体(MNVs)、结构变异(SVs)、插入/删除(InDels)和拷贝数变异体(CNVs)。使用GISTIC2.0,在整个队列中确定了55个复发的CNVs,其中包含许多已知和潜在的驱动基因,并进一步评估了在队列中观察到的SVs的类型和大小,在mCRC中,染色体倒置的大小通常超过10Mb,而删除的范围在10kb到1Mb之间,在128kb处有明显的峰值。

图1. 不同类型结构变异体的尺寸分布,来源:Nature Communications

利用体细胞核苷酸突变引起的非同义替换与同义替换的比率,23个基因被鉴定为驱动基因,在99.1%的病例中,这23个驱动基因中至少有一个发生了突变。同时,与周围的未注释区域相比,发现15个非编码基因的突变率较高,表明这些基因与致癌过程相关。

图2. 转移性结直肠癌的突变全景图,来源:Nature Communications

为了进一步研究所观察到的SNVs和MNVs,研究人员使用最新的COSMIC突变特征(v3)来确定上述突变在mCRC中的存在和贡献,结果显示11个单碱基置换(SBS)和9个双碱基置换(DBS),它们在至少10个病例中相对贡献在10%以上,因此被认为是mCRC的主导突变。

比较转移性结直肠癌和原发性结直肠癌

研究人员先前通过将经治疗病例与未治疗病例的突变特征进行对比,发现多种治疗方法会特异性影响突变特征,因此研究人员选取队列中124例未经治疗的转移性结直肠癌病例,比较了在mCRC队列中观察到的20个显性突变特征对原发性结直肠癌的相对贡献,发现SBS(1、8和41)、DBS(2、4和6)在未治疗转移病例中相对贡献显著增加,表明它们可能与转移过程有关。

图3. 经治疗的病例与未治疗病例的突变特征对比,来源:Nature Communications

图4. 原发性结直肠癌和未治疗转移性结直肠癌的突变特征,来源:Nature Communications

mCRC患者特异性的突变特征模式

利用mCRC队列中20个显性突变特征和早先定义的原发性CRC突变特征,对mCRC进行层次聚类,确定了三个主要和三个次要患者群体。组群1、组群3和组群6为主要群体,其中组群1和组群6被标记为“先前治疗”和“原发性”,因为与所有其他组相比,它们在有或没有治疗的患者中都富集,其特征是与先前治疗相关的特征和原发性CRC已知的特征相对贡献较高。组群3被标记为“mCRC特异性”,因为它包含有和没有先前治疗的患者,其特征是SBS9/37/39/41特征的相对贡献较高,除了SBS37,这些特征在原发性CRC中很少被发现。组群2、组群4和组群5为次要群体,组群2和组群4分别被相对贡献较高的DBS8和DBS2所标记,组群5被标记为“高TMB”。

图5. 对mCRC进行无监督分层次聚类,来源:Nature Communications

分子图谱和治疗反应相关

研究人员发现,无论采取何种类型的治疗方案,LINC00672突变、10kb–1Mb缺失的数量和常见脆弱位点富集与治疗反应相关。此外,在前瞻性队列中,FBXW7突变预示着对EGFR靶向治疗的不良反应,即与对EGFR靶向治疗反应良好的患者相比,无反应的患者中富含FBXW7突变。

小  结

该研究基于WGS详细描述了转移性结直肠癌的基因组特征,目的是将转移性结直肠癌的分子图谱与先前的系统治疗和治疗反应联系起来,并将其与原发性结直肠癌进行比较。研究确定了治疗诱导的改变,转移特异性的改变,以及分子特征和治疗反应之间的联系。此外对FBXW7突变作为EGFR靶向治疗不良反应的预测生物标志物进行了前瞻性验证。结合未来的研究,这一系列的分子改变将加速耐药性机制的识别,确定转移驱动过程,并最终改善转移性结直肠癌患者的治疗。

参考文献

1. Integrated Omics of Metastatic Colorectal CancerCancer Cell,3 September 2020,Volume 38, Issue 5 (Cover date: 9 November 2020)Pages 734-747.e9(https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.08.002)

2. Xie, YH., Chen, YX. & Fang, JY. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020). https://doi.org/10.1038/s41392-020-0116-z

(0)

本文由 测序中国 作者:白云 发表,转载请注明来源!

热评文章