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Cell | 基于单细胞测序,张鹍团队揭示畸胎瘤作为人类早期胚胎发育模型的潜力

人类早期胚胎发育一直是科学家研究探索的一个重点领域。人类等哺乳动物的生命起始于受精卵,经过复杂的早期胚胎发育后,形成一个含有上百种细胞类型、多种器官的复杂有机体。目前,科学家对于人类早期胚胎发育的研究主要使用各种动物模型。但这些模型通常局限于特定的细胞谱系,且不同物种的发育过程具有保守性以及物种特异性,为早期胚胎发育研究带来了限制。

畸胎瘤是生殖细胞肿瘤中常见的一种,分为良性畸胎瘤和恶性畸胎瘤。其中,良性畸胎瘤里含有很多种组织,包括皮肤、毛发、牙齿、骨骼、油脂、神经组织等。基于此,科学家认为畸胎瘤或具备研究早期胚胎发育的潜力。

文章发表在Cell

近日,加州大学圣地亚哥分校张鹍教授与Prashant Mali教授团队合作发表了关于畸胎瘤作为早期胚胎发育模型的研究成果。研究团队利用高通量单细胞测序技术对畸胎瘤进行了全面分析,并利用CRISPR-Cas9对其进行基因编辑。发现畸胎瘤在研究早期胚胎发育的多种细胞类型方面具有明显的优势,揭示了畸胎瘤作为人体细胞发育分化模型的潜能。11月4日,该研究成果发表在Cell上,文章题为“Defining the Teratoma as a Model for Multi-lineage Human Development”。

在科学研究中,畸胎瘤通常是将人体多能干细胞注射到免疫缺陷小鼠中形成。但由于畸胎瘤的生长随机性很强,经常是多种谱系细胞混合在一起。为避免细胞类型分析混淆,张鹍教授及合作者设想通过单细胞测序技术对畸胎瘤进行分析,再通过CRISPR技术控制基因表达,优化畸胎瘤模型的构建,使其更适用于人类早期胚胎发育研究。

首先,研究团队将人体胚胎干细胞注射到免疫缺陷小鼠中形成畸胎瘤,并进行单细胞测序分析。该研究共对来自4个细胞系23个畸胎瘤的179,632个细胞进行了单细胞RNA测序(RNA-seq)。结果显示,畸胎瘤在3个胚层中可包含约20种细胞类型。将发现的细胞类型与小鼠早期器官细胞图谱进行对比,发现两者具有较高的相似性,证明畸胎瘤具备作为早期胚胎发育模型的潜能。

研究概要图,来源:Cell

此外,该研究发现,畸胎瘤间细胞类型的异质性可与类器官系统相媲美,同时畸胎瘤中的肠和脑细胞类型与类似的胎儿细胞类型非常吻合。研究人员在分析使用不同来源干细胞所构建的畸胎瘤后发现,不同来源的畸胎瘤都包含了主要的细胞类型,但各细胞类型的结构比例、畸胎瘤生长速度等存在一定差异。

为了确定注射的人体干细胞在畸胎瘤形成过程中是否具有谱系偏好性,研究团队利用细胞条形码技术进行了验证。结果显示,约有20%的干细胞参与了畸胎瘤的形成,并且视网膜的上皮细胞具有很强的偏好性。视网膜上皮细胞的比例在不同的畸胎瘤中差异较大,表明其形成具有较高的随机性。同时,研究团队还表征了畸胎瘤中各谱系细胞所对应的胚胎发育时期及其空间分布。

值得关注的是,研究团队还利用CRISPR-Cas9技术进行了基因敲除试验。研究人员选择了24个与胚胎发育密切相关的基因进行敲除分析,结果发现,与对照组相比,敲除特定基因的诱导多能干细胞形成的畸胎瘤,其细胞类型及比例上都出现了一定的变化。此外,畸胎瘤能够用于同时检测所有胚层遗传变化的影响。

张鹍教授等发表在Cell的该最新研究不仅揭示了畸胎瘤作为人类早期胚胎发育模型的潜力,并可通过CRISPR技术筛选设计各谱系细胞发育的关键调控基因。同时,也为人类胚胎发育研究提供了新的研究思路和方法,有助于探索人类早期胚胎发育过程及相关基因调控。

参考资料:

1.Defining the Teratoma as a Model for Multi-lineage Human Development. Cell, November 04, 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.018

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本文由 测序中国 作者:戴胜 发表,转载请注明来源!

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