细胞可以通过专门机制维持DNA复制的准确性。这些机制可以纠正核苷酸的错误掺入，修复受损DNA，以及消除复制过程中的障碍。尽管如此，细胞分裂过程中，母细胞也有可能将受损DNA遗传给子细胞，这些受损DNA经过积累，就有可能导致癌症等疾病。那么子代细胞是否还有机会纠正来自“上一代”的错误？

近日，哥本哈根大学等机构的科学家证实了DNA损伤的二次修复机制，证明细胞可以通过53BP1核小体隔离受损DNA，延迟复制时间来完成修复。相关研究成果已发表在Nature Cell Biology，文章题为“53BP1 nuclear bodies enforce replication timing at under-replicated DNA to limit heritable DNA damage”。

图：该模型描述了人们目前对复制理解的不足

此前研究表明，DNA复制引起的遗传性DNA损伤可在专门的细胞器——53BP1核小体中受到保护。为进一步研究53BP1核小体在DNA修复中的作用，哥本哈根研究团队利用荧光染料标记了活细胞中的 53BP1核小体，并在显微镜下进行了多代的跟踪。该研究第一次直接、实时观察了遗传性DNA损伤的“命运”，包括从母细胞到子细胞的过程。值得注意的是，因为在显微镜下跟踪活细胞数小时甚至数天是一项非常具有挑战的工作，世界上仅有少数几个实验室可以做到。所以这篇文章称得上一篇真正的力作。

图：53BP1核小体限制DNA复制到S期晚期

研究结果显示，53BP1核小体的形成打断了拥有错误基因DNA链的复制，可抑制DNA复制直到S期晚期，为特异性修复留出了宝贵的时间。通过进一步研究发现，该修复机制的关键分子是一种RAD52酶，该酶是一种肿瘤抑制蛋白，可以保护DNA不受癌症突变的影响。此外，该研究证明53BP1核小体的缺失或功能障碍会导致受影响基因位点的过早复制。

图：53BP1在基因组复制中的作用（假设模型）

53BP1核小体是通过延缓细胞的分裂，争取其生命周期中唯一的剩余时间，来修复母细胞造成的且无法修复的DNA损伤。研究人员猜测，第二次修复至关重要，它很可能是DNA损伤修复的最后一次机会。为此，研究团队通过试验证明，如果53BP1核小体主导的第二次修复失败，最初可修复的DNA损伤将转化为无法修复的突变。这些“小意外”的逐步积累可能导致疾病，包括癌症。

53BP1核小体完成DNA复制中的损伤修复，可防止随机的DNA损伤转化为基因组不稳定性，减缓细胞中DNA损伤的扩散和传播。此外，该研究表明53BP1核小体是经过有丝分裂后完成基因修复，首次揭示了全基因组复制可能需要超过一个细胞分裂周期的可能性。

该发现可能对改善癌症治疗有重要作用。很多抗癌药物会破坏快速分裂的癌细胞的DNA，因此了解DNA修复的时机和机制，对于新药研发和尽量减少当前治疗的副作用至关重要。1953年，沃森和克里克发现了DNA双螺旋结构，开启了分子生物学时代，我们有机会更深入地探索基因的奥秘。虽然已经有了数十年的摸索，但人们对基因的认知还是九牛一毛。基因就像一张藏宝图，相信未来还会有很多惊喜呈现。

参考资料：

1.Julian Spies, Claudia Lukas, Kumar Somyajit, et al. 53BP1 nuclear bodies enforce replication timing at under-replicated DNA to limit heritable DNA damage. Nature Cell Biology, 2019; DOI: 10.1038/s41556-019-0293-6

2.Inherited DNA Damage Gets Time Out, Second Chance for Repair