伴随着人类基因组学研究的飞跃发展，全基因组关联研究（GWAS）已成功鉴定出大量复杂性疾病的易感位点，在复杂性疾病的遗传因素研究中取得了巨大成功。由于大多数复杂性疾病与遗传因素密切相关，一个重要的策略是在环境危险因素的基础上进一步根据遗传标志物对人群进行发病风险预测，以实现个体化的精准预防。随全基因组关联研究成果应运而生的多基因风险评分（PRS）通过综合多个易感位点信息预测疾病风险，在人群风险预测、优化筛查方案、实施精准预防等方面初显应用价值。

近日，来自日本横滨市立大学、T-CiRA联合项目、武田制药以及欧洲和美国等多家研究机构的联合团队于《自然-医学》（Nature Medicine）期刊发表题为“Polygenic architecture informs potential vulnerability to drug-induced liver injury”的文章，报道了利用多基因风险评分预测药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）风险的最新研究成果。

图：相关研究于9月7日发表于Nature Medicine期刊

药物性肝损伤是导致药物开发项目终止和药品退出市场的主要原因，部分原因在于无法识别高风险患者。该研究通过汇总来自此前大规模全基因组关联研究中确定的众多全基因组基因座的效应，为DILI建立了多基因风险评分系统，并以此预测了接受药物Fasiglifam（TAK-875） 、阿莫西林-克拉维酸或氟氯西林治疗的患者，以及接受超过10种不同药物治疗的多个供体的原代肝细胞和干细胞来源的类器官对DILI的易感性。研究人员表示，这种遗传、细胞、类器官和人类规模的证据揭示了DILI易感性在肝细胞水平上潜在的多基因结构，从而促进了将来的机理研究。此外，该研究提出的“培养皿多基因性”（polygenicity-in-a-dish）策略为设计更安全、更有效和更有力的临床试验提供了潜在的信息，为解决困扰药物开发人员多年的问题迈出了一大步。

“迄今为止，我们还没有可靠的方法来预先确定一种对大多数人通常有效的药物是否会引起少数人的肝损伤。”美国辛辛那提儿童医院胃肠病、肝病和营养学部主任Jorge Bezerra表示，“这已导致许多颇具前景的药物在临床试验中失败，在极少数情况下，获批的药物也可能会造成严重伤害。如果我们可以预测哪些人具有更高的风险，我们就能更放心地开出更多的用药处方。”

论文通讯作者、横滨市立大学Takanori Takebe博士一直致力于研究肝脏类器官培养及大规模应用的方法，他表示：“我们的多基因风险评分将成为一种类似于消费级诊断的应用，如23andMe等，可以直接让人们获益。人们可以接受基因检测并了解自身出现DILI的风险。”

图：研究中肝脏类器官共聚焦显微镜图像

具体而言，该多基因风险评分考虑了20,000多个基因变异。在细胞培养物中、类器官组织以及已存档的患者基因组数据中，研究团队都证实了多基因风险评分的预测能力。此外，多基因风险评分在涉及十多种药物的检测中都被证实有效，具体包括环孢素、波生坦、曲格列酮、双氯芬酸、氟他胺、酮康唑、卡马西平、阿莫西林-克拉维酸、噻吡二胺、他克林、对乙酰氨基酚和托卡朋。更值得关注的是，整个检测方案适用于不同类型的药物，因为该多基因风险评分聚焦于肝脏代谢药物的一系列常见机制，包括肝细胞中的氧化应激途径和内质网应激。

对于临床医生来说，可以基于此开展快速的基因检测以便在开药之前确定肝损伤风险较高的患者。检测结果可能会提示医生更改剂量，安排更频繁的后续检查以发现早期肝损伤的迹象，或完全更换药物。对于药物研究，该检测方案可以将高肝损伤风险的个体排除在临床试验之外，从而可以更准确地评估药物带来的受益。研究人员最后强调，未来还需要更多大规模人群的研究，以确认初步发现并扩大DILI筛查。

参考资料：

1. Koido, M., Kawakami, E., Fukumura, J. et al. Polygenic architecture informs potential vulnerability to drug-induced liver injury. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-1023-0

2. Gene Test Can Predict Risk of Medications Causing Liver Injury

https://scienceblog.cincinnatichildrens.org/gene-test-can-predict-risk-of-medications-causing-liver-injury/?_ga=2.219194073.1987748286.1599712974-1072995071.1599712974

3. 中华流行病学杂志. 多基因风险评分与复杂性疾病风险预测和精准预防：机遇和挑战

DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2019.09.001