食管癌是全球第八大常见癌症，我国也是世界上食管癌高发地区之一。食管癌通常是从巴氏食道症发展而来。目前，已有的监测和治疗方法具有很强的侵入性，许多患者必须经过繁杂的检查程序才能确保不会被遗漏。癌症的早期诊断是改善患者存活率并减少与治疗相关副作用的最佳策略之一。但是，这种策略存在过度治疗的风险。近期研究表明，导致癌症的基因组突变可能发生在患者被诊断出癌症之前很多年。通过识别这些突变可能为癌症早期诊断和治疗提供新途径。

近日，剑桥大学研究团队联合EMBL欧洲生物信息学研究所等合作者，根据来自巴氏食道症患者活检组织的全基因组测序数据开发了一种统计模型，发现利用全基因组拷贝数不稳定性作为癌症进展风险的标志物，可在确诊前数年准确预测巴氏食道症患者罹患食管癌的风险。该研究发表在Nature Medicine上，文章题为“Genomic copy number predicts esophageal cancer years before transformation”。

研究团队对来自88位巴氏食道症患者常规采集的800多个活检组织进行了全基因组测序，以监测这些患者患早期食管癌的迹象，这些患者已进行了15年以上的临床追踪随访。研究人员利用这些基因数据来寻找最终被诊断为食管癌和未被诊断为癌症患者之间的差异，并开发了一个基于拷贝数的统计模型来预测患者患癌风险。

图：基于拷贝数模型风险预测类别的监测示意图。来源：Nature Medicine

根据样本基因数据和临床信息，预测模型能够根据校准风险分类，以最大限度地提高预测分类的敏感性：“低风险”（概率≤0.3）敏感性为0.87，特异性为0.65，“中度风险”（0.3<概率<0.5）或“高风险”（概率≤0.5），敏感性为0.72，特异性为0.82。

图：高风险分类在很大程度上与组织病理学无关。来源：Nature Medicine

结果显示，高风险分类在很大程度上与组织病理学无关。即使在组织病理学检测发现癌症转化的前10年，基因组信号也可以将癌症相关进展与稳定疾病进展区分开来。其中，研究队列一半被诊断为食管癌的患者在其确诊8年前，即可被拷贝数预测模型确定为“高风险”。在诊断前2年该模型预测的患者比例可上升到70%。此外，该模型还可以准确预测处于极低癌症风险中的患者。

图：预测模型可在癌症发生前8年多识别出50％的高风险人群。来源：Nature Medicine

以上发现在76名患者（213个样本）和248名患者（1272个样本）的两个独立队列中均得到了验证。该方法成本低廉，适用于标准临床活检样本。与当前基于组织病理学和临床表现的管理指南相比，基因组分类可以对高危患者进行早期治疗，并减少不太可能患食管癌人群不必要的治疗和监测。

EMBL欧洲生物信息学研究所团队负责人Moritz Gerstung表示：“这项研究的一个独特之处是，使用了丰富的临床数据。这些患者已经接受了超过15年的追踪随访，随着时间的推移，我们从食道的不同区域总共采集了800多个样本。这有助于我们能够更详细地监测患者发生了什么类型的基因组变化，以及这些变化在癌症患者和其它个体之间的差异。”

患有巴氏食道症的人群比一般人群患食管癌的风险要高得多，但每年300名患者中只有1名被诊断出患有食管癌。同时，巴氏食道症患者必须每两年进行一次侵入性检查，不仅耗时，而且增加了医疗系统的负担。利用该统计模型，如果预测为高风险，患者就可以进行及时治疗，而不是进行反复活检，直到发现癌症的早期迹象。相反，低风险和情况稳定的患者可以相对较少地进行监测。总体而言，研究团队估计可以减少50％巴氏食道症患者的监测。

EMBL欧洲生物信息学研究所Sarah Killcoyne博士认为：“该新方法的好处是双重的。患有高危巴氏食道症且可能癌变的患者可更早接受治疗。而那些基因稳定、不太可能发展成食管癌的人群，则不需要接受如此严格的监测。我们希望这种新方法可以帮助改善食管癌的早期发现和治疗，并减少低风险患者的不必要治疗。”

剑桥大学癌症预防教授兼MRC项目负责人Rebecca Fitzgerald表示：“这是计算生物学家与临床医生合作如何带来新见解的令人振奋的例子。晚期食道癌是致命的，如果可以进行早期干预，可使患者免于不必要的化学疗法和食管切除。未来，类似的方法也可能会扩展到其他类型的癌症。”

接下来，研究团队将完善该方法，分析更多患者的基因数据，引入临床信息并提高模型的准确性。最终通过临床试验，以证明该方法可在临床实践中为高风险食管癌患者提供监测指导。

参考资料：

1.Killcoyne, S., Gregson, E., Wedge, D.C. et al. Genomic copy number predicts esophageal cancer years before transformation. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-1033-y

https://www.nature.com/articles/s41591-020-1033-y#article-info

2.Genome sequencing accelerates cancer detection

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/embl-gsa090320.php