结直肠癌(CRC)是全球范围内致死率排名第二的癌种。由于患者肿瘤间以及肿瘤内异质性而表现出不同的临床结果和药物反应,因此CRC的有效治疗非常具有挑战性。在当前比较流行的转移模型中,肿瘤细胞首先扩散到淋巴结,然后通过淋巴系统转移到远处器官。淋巴转移(LNM)与CRC的复发和生存率降低密切相关。但目前的研究大多集中在LNM与远处转移的比较上,对肿瘤细胞如何在淋巴网络中转移的研究较少。此外,是否所有LNM都具有相同的转移潜能,目前尚不清楚。因此,有必要对结直肠癌的转移途径进行更全面的分析。
近日,北京大学生物医学前沿创新中心、生命科学学院白凡团队和中国医学科学院肿瘤医院张海增团队合作,利用外显子组测序和生物信息学方法,首次在时间和空间尺度上绘制了结直肠癌患者的转移图谱,确定了三种不同的转移模式,并发现肿瘤细胞在淋巴网络中的“跳跃”转移很常见,揭示了CRC中复杂的转移模式,具有重大的临床意义。4月24日,相关研究成果发表在Nature Communications上,文章题为“Mapping the spreading routes of lymphatic metastases in humancolorectal cancer”。
研究团队从10名CRC患者中收集了104份肿瘤样本,包括原发肿瘤、淋巴转移(LNM)和肝转移(LM)样本,对所有样本进行外显子组测序以及生物信息数据分析。随后,研究人员重建了94份肿瘤样本的亚克隆结构并推断这些病例的转移史,确定了单克隆和多克隆转移模式。
图:研究策略。来源:Nature Communications
研究团队将LNMs样本按照物理位置分为三组,即旁系、中间和中央亚组,描绘了CRC的高分辨率淋巴结转移图。研究人员总结了61条CRC转移途径,其中38条(62.3%)由原发性肿瘤引发,22条(36.1%)由LNM引发,1条由肝转移引起(1.6%)。已知的结直肠癌驱动突变(APC、KRAS、TP53)大多发生在早期,存在于所有的癌细胞中。在所有的转移事件中,单克隆转移和多克隆转移分别为26.2% 和73.8%,多克隆转移是结直肠癌转移的主要形式。
此外,研究发现37.7%的转移事件并不直接来自于原发病灶,而是来自转移灶的再转移。值得注意的是,不同LNM可能具有不同的转移潜能。在5例患者中,研究发现有6个LNM拥有高再转移潜力。
图:CRC的转移图以及三种转移方式(c,d,e),a:淋巴结转移;b:远端肝转移。来源:Nature Communications
该研究最终确定了三种不同的转移模式:层间顺序转移、层间跳跃转移、层内转移,并发现肿瘤细胞在淋巴网络中的“跳跃”转移是很常见的。对于远端肝脏转移来说,它既可以源于原发病灶,也可以来自淋巴转移灶或者肝脏上已经存在的转移灶。研究人员确定了LM到LM的转移,并发现从原发到LM、LNM到LM可以共存于同一患者中。以上研究结果揭示了CRC的复杂转移过程,并为CRC管理提供了重要的临床意义。
对于目前的CRC管理指南,LNM是一个重要的预后因素,并需要进行淋巴结切除术,以防止肿瘤细胞进一步扩散到远处器官。因此,了解不同的LNM如何演变和扩散对于CRC分期和治疗选择是至关重要的。该研究发现并非所有的LNM都有相同的转移潜能,意味着对于某些具有较高转移潜能的LNM,或需要在未来的临床实践中优先考虑识别和根除。同时,研究团队表示,但该研究仅涉及10名患者,研究结果尚需要更多的CRC患者队列进行验证。
参考资料
Mapping the spreading routes of lymphaticmetastases in human colorectal cancer. Nat Commun (2020). DOI:https://doi.org/10.1038/s41467-020-15886-6
https://www.nature.com/articles/s41467-020-15886-6
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