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Science子刊|基于无创纳米颗粒的早期肺癌液体活检方法可检测到2.8立方毫米的小鼠肿瘤

一般情况下,临床上通常使用CT对肺癌高风险人群(例如吸烟者)进行筛查,然而这种方法具有较高的假阳性率,导致一些假阳性患者进行了不必要的活检。

近日,麻省理工学院研究团队开发出一种新的非侵入性肺癌早期检测方法。基于注射或吸入的纳米颗粒,该方法可利用尿液检测肺癌相关蛋白质,在小鼠体内检测到小至2.8立方毫米的肿瘤,其特异性为100%,敏感性高达95%。该方法可减少假阳性筛查结果,有助于促进基于纳米颗粒的早期肺癌检测方法的临床开发。该研究成果发表在Science Translational Medicine上,文章题为“Urinary detection of lung cancer in mice via noninvasive pulmonary protease profiling”。

“人们已经认识到早期癌症检测和预防的重要性。我们确实需要新技术,这些新技术将使我们能够在早期发现癌症并进行干预。”麻省理工学院Sangeeta Bhatia教授表示。数年来,Bhatia团队致力于开发一种纳米颗粒,可通过与蛋白酶相互作用来检测癌症。这些蛋白酶可切割细胞外基质的蛋白质来帮助肿瘤细胞扩散。

图:研究方法概述,来源:Science Translational Medicine

为了找到这些蛋白质,研究团队构建了一种纳米颗粒,该纳米颗粒涂有被癌症相关蛋白酶靶向的肽(蛋白质短片段)。如果发现肿瘤,纳米颗粒会堆积在肿瘤部位,在携带的肽被切割后,纳米颗粒将释放出可在尿液样本中检测到的生物标志物。

此前,该研究团队已经开发了结肠癌和卵巢癌传感器,在这项新研究中,研究人员希望将纳米颗粒技术、肺内递送和机器学习等技术相结合应用于肺癌的早期筛查。通常CT筛查并获得阳性结果的人会进行活检或其他侵入性检查,以寻找肺癌。但在某些情况下,这一过程可能会导致并发症。因此,无创性检测可能有助于确定哪些患者真正需要进行活检。

为了设计针对肺癌的纳米颗粒,研究人员分析了癌症基因组图谱中的基因组数据,并确定了肺癌中富含的蛋白酶。通过对人类和小鼠肺癌数据进行对比和转录组分析,研究团队对重组候选蛋白酶进行了体外裂解测定,最终创建了一组由14种肽包裹的纳米颗粒,可以与这些蛋白酶相互作用。

图:利用该方法检测小鼠模型和健康小鼠,来源:Science Translational Medicine

为验证该检测方法,研究人员建立了Kras和Trp53突变型癌症小鼠模型。这两种小鼠模型都经过了基因突变处理,使它们可自然发展成肺肿瘤。为防止可能来自其他器官或血液的背景噪音,研究人员将这些纳米颗粒直接注入小鼠的气道。研究人员在三个时间点进行了诊断检测:肿瘤开始生长后的5周、7.5周和10.5周。为使诊断更加准确,他们使用机器学习来训练算法,以区分来自有肿瘤小鼠和没有肿瘤小鼠的数据。

结果显示,该方法可在7.5周内准确地检测出小鼠模型中的肿瘤,这些肿瘤最小为2.8立方毫米,其特异性为100%,敏感性为81%。在另一种小鼠肺腺癌的自发模型中,该方法可在5周时检测到肿瘤,特异性为100%,敏感性95%。同时,该检测方法的成功率与在相同时间点执行的CT扫描相当甚至更好。此外,研究人员还发现,该方法具有另一项重要功能:区分早期肺癌和肺部炎症。吸烟人群中常见的肺部炎症是CT扫描产生大量假阳性的原因之一。

图:结合机器学习可将检测到的两种肺癌亚型进行敏感的分类。来源:Science Translational Medicine

Bhatia认为:“CT扫描是一个很好的工具,可以看到很多东西。但问题在于,它发现的95%不是癌症,却要对太多筛查阳性的患者进行活检。对于在CT筛查中获得阳性结果的人,或许可以将基于纳米颗粒的检测用作非侵入性诊断方法,从而减少不必要的活检。”为了在人体内使用,研究团队正在研究一种可以作为干粉或通过雾化器吸入的颗粒形式,并进一步开发识别人类肺癌和其他肺癌亚型的方法。

研究团队表示,该检测方法的另一个可能应用是监测肺癌对药物或免疫疗法等治疗的反应程度。下一步是将其引入正在接受治疗的癌症患者中,以检测他们是否使用了正确的药物。此外,该研究团队正在研究一种可用于区分病毒性和细菌性肺炎的检测方法,以帮助医生确定哪些患者需要抗生素,甚至可以提供核酸检测的补充信息。

参考资料:

1.Urinary detection of lung cancer in mice via noninvasive pulmonary protease profiling. Science Translational Medicine, 2020, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw0262

https://stm.sciencemag.org/content/12/537/eaaw0262

2.New sensors could offer early detection of lung tumors

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/miot-nsc033120.php

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本文由 测序中国 作者:陈初夏 发表,转载请注明来源!

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