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新型冠状病毒被正式命名!Nature子刊评述:新型冠状病毒的潜在药物选择

来源:世界卫生组织官方推文截图

据最新消息,当地时间2020年2月11日,世界卫生组织(WHO)已正式命名新型冠状病毒引起的疾病为COVID-19,代表发生于2019年的冠状病毒疾病。此前,采用类似命名方式的还有SARS(严重急性呼吸道综合症)和MERS(中东呼吸综合症)。在WHO宣布该疾病的正式名称后不久,引起该疾病的病毒被国际病毒分类学委员会命名为SARS-CoV-2,强调了该新病毒与SARS病毒的相似性。
自新型冠状病毒引起的肺炎疫情爆发以来,世界各国与新型冠状病毒引发的疫情战斗已打响多日。虽然当前临床对于新型冠状病毒尚无疫苗和特效药物,但随着疫情的蔓延,全世界的科学家正在探索现有的潜在有效药物,以抗击新型冠状病毒。2月10日,中国科学家与比利时科学家在Nature Reviews Drug Discovery联合发表了评论文章,“Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)”。综述结合已批准的抗病毒药物如针对艾滋病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)等药物,及SARS和MERS的治疗经验,讨论了新型冠状病毒(2019-nCoV,现名为SARS-CoV-2)的潜在治疗选择。

来源:Nature Reviews Drug Discovery

评论提到,截至2020年2月10日,来自四大洲的25个国家已报道了2019-nCoV感染病例,确诊病例超过40000例,估计死亡风险约为2%。不幸的是,尚无批准用于治疗这一冠状病毒的药物或疫苗。我们可以设想几种方法来控制或阻止2019-nCoV感染,包括疫苗、单克隆抗体、寡核苷酸疗法、肽、干扰素疗法和小分子药物。但是,新的疗法可能需要数月至数年的开发时间。考虑到2019-nCoV爆发的紧迫性,根据冠状病毒引起的其他两种感染疾病的治疗经验:严重急性呼吸系统综合征(SARS)和中东呼吸系统综合征(MERS),可以重新评估现有的抗病毒药物,“老药新用”。
病毒2019-nCoV是一种正链包膜β-冠状病毒。与SARS和MERS病毒类似,其基因组可编码非结构蛋白、结构蛋白和辅助蛋白。非结构蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶、木瓜蛋白酶样蛋白酶、解旋酶和RNA依赖性RNA聚合酶。结构蛋白包括刺突蛋白。其中,四种非结构蛋白是病毒增殖中的关键酶,刺突蛋白对于病毒进入细胞过程必不可少。因此,这五种蛋白被认为是开发抗病毒药物的重要靶标。

图:β-冠状病毒的潜在药物靶标,来源:Nature Reviews Drug Discovery

通过2019-nCoV基因组分析,该病毒的4种酶催化位点高度保守,并与SARS和MERS序列同源性较高。同时,蛋白质结构分析表明,2019-nCoV酶的关键药物结构口袋结构可能具有保守性,因此,应用已有的SARS和MERS抑制剂治疗2019-nCoV具有一定的合理性。
文章中,作者讨论了可能的候选药物,重点关注了已进行过其他疾病临床试验的批准药物或在研药物,并罗列了可考虑用于筛选或优化针对2019-nCoV的抗病毒药物起点的临床前化合物。

图:部分可考虑的抗病毒药物,来源:Nature Reviews Drug Discovery

已经获批和在研的核苷类似物药物可用于治疗广谱的RNA病毒,可能具有治疗2019-nCoV的潜力,包括法匹拉韦(favipiravir)、利巴韦林(ribavirin)、瑞德西韦(remdesivir)和galidesivir等。核苷类似物通常为腺嘌呤或鸟嘌呤的衍生物,能够被RNA依赖性RNA聚合酶利用合成RNA链,在整合进RNA链后阻断RNA链的继续合成,使RNA链的合成提前终止。
例如,法匹拉韦是一种已经获批上市治疗流感病毒感染的鸟嘌呤类似物,能有效抑制埃博拉病毒、黄热病(yellow fever)病毒、诺如病毒(norovirus)等。一项最新研究表明,在体外的细胞系实验中,其对该新病毒的EC50为61.88 µM。目前,该药物与干扰素α或baloxavir marboxil联用,已经开展感染患者临床治疗试验。
在研药物Remdesivir是腺嘌呤衍生物,其化学结构类似于已批准的HIV逆转录酶抑制剂Tenofovir alafenamide。该药物在细胞培养和动物模型中具有对抗MERS和SARS等RNA病毒的广谱活性。一项最新研究报告称,Remdesivir可抑制2019-nCoV(Vero E6细胞中的EC50 =0.77μm),且一名美国感染患者在1月6日接受Remdesivir静脉注射后康复。Remdesivir相关临床试验已经展开,预计完成时间为2020年4月。
据报道,已批准的蛋白酶抑制剂,包括双硫仑(disulfiram)、洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir),有抵抗MERS-CoV和SARS-CoV的活性。双硫仑是一种被批准用于治疗酒精依赖的药物,有研究报道,该药物在细胞培养物中可抑制MERS-CoV和SARS-CoV的木瓜蛋白酶样蛋白酶,但缺乏临床证据。目前,科学家们已启动临床试验在2019-nCoV患者中检测洛匹那韦和利托那韦等HIV蛋白酶抑制剂。
同时,部分宿主靶向试剂也可能有助于对抗新型冠状病毒,例如已被批准用于治疗HBV和HCV的聚乙二醇化干扰素alfa-2a和alfa-2b,或可用于刺激2019-nCoV感染患者的先天性抗病毒反应。干扰素相关临床试验已经启动。此外,其他已批准的小分子药物可能有助于调节病毒-宿主相互作用。例如磷酸氯喹氯喹显示出对2019-nCoV的抑制作用(在Vero E6细胞中的EC50=1.13μM),并正在一项临床试验。
疫情当前,利用已有的抗病毒药物不失为一种重要策略。据统计,超过50种已有MERS和/或SARS抑制剂可被具有病毒防护能力的研究机构用于筛选治疗新型冠状病毒的潜在疗法。目前,中国应开展了多项针对的临床试验,以期快速高效地发现治疗新型冠状病毒的有效手段。
潜在治疗药物信息下载网址:
https://www.nature.com/magazine-assets/d41573-020-00016-0/17663286

参考资料:

1.Guangdi Li et al. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nature Reviews Drug Discovery, 2020, doi:10.1038/d41573-020-00016-0.
2.Coronavirus latest: WHO officially names disease COVID-19
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本文由 测序中国 作者:陈初夏 发表,转载请注明来源!

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