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JAMA Oncology:王洁团队与思路迪最新发表bTMB指导肿瘤免疫治疗研究

在人类抗击肿瘤的过程中,如何实现精准诊断和精准治疗无疑是最为核心的两个问题,二者相辅相成,缺一不可,激发着国内外无数医学工作者探索与创新的激情。在实际临床需求的指引下,新的研究成果不断涌现,拓展着肿瘤精准医疗的疆域。今天为大家带来的是一周前刚刚在线发表于国际肿瘤学知名杂志JAMA Oncology的研究成果——基于NGS panel检测的血液肿瘤突变负荷(bTMB)作为非小细胞肺癌患者免疫治疗的潜在生物标志物。该成果由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队与思路迪共同完成。
在测序中国对思路迪团队的专访中,我们逐步揭开了这一激动人心的前沿研究背后的故事。从科学问题的凝练到临床的验证,所有的尝试与挫折、思维的交锋、彻夜的长谈、不眠的夜晚,无一不是肿瘤免疫治疗崭新篇章的序曲。

打破质疑,以扎实工作成就卓越研究

文章共同第一作者、思路迪医学部兼市场部高级总监蔡尚立博士首先介绍了研究的思路和整体框架。蔡尚立博士指出,这项研究的出发点是解决临床的实际问题。有相当一部分晚期肺癌患者无法获取肿瘤组织或者肿瘤组织不符合生物标记物检测要求,例如TMB(tumor mutation burden, 肿瘤突变负荷),因此能否通过液体活检指导这部分患者的精准治疗,包括免疫治疗,是研究的初衷

事实上,在王洁教授提出通过ctDNA检测TMB(bTMB)指导肺癌免疫治疗时,国际上并没有类似研究可供参考。基于这样的状况,思路迪团队与王洁教授团队经过反复沟通,设计并确定了三阶段研究方案:

1. 通过TCGA数据库构建NGS panel检测TMB的理论模型,设计NGS panel;

2. 评估NGS panel检测的bTMB与WES检测的TMB的相关性,即技术可行性;

3. 评估bTMB能否指导非小细胞肺癌免疫治疗,即临床可行性。

最终,基于理论模型设计的NCC-GP 150 panel计算的bTMB与WES检测的TMB显示出了较好的相关性,且能有效地区分免疫治疗获益人群。蔡尚立博士认为,这项研究为bTMB指导中国非小细胞肺癌免疫治疗提供了初步证据,也为后续bTMB的深入研究奠定了基础。

但是研究课题的推进并非一帆风顺。原创性研究总会面临很多未知因素及质疑。蔡尚立博士告诉测序中国,这项研究在外审阶段时,国际上首项大样本bTMB研究在Nature Medicine上率先发表了,因此有一位审稿专家提出了质疑,认为我们的研究样本量过小,并对研究的创新性持否定态度,认为bTMB早已被美国FDA批准用于指导免疫治疗。要改变这种先入为主的印象是很难的,王洁教授团队与思路迪医学团队的同事迅速地进行了响应,对这位专家提出的十余项问题进行有理有据地逐一回复,并补充了大量额外分析数据回应了疑问。

这个过程也获得了额外的收获,回应质疑的时候,团队发现当前的bTMB研究有进一步优化的空间。经过和王洁教授团队将近2个月的深度思考和数据分析,蔡尚立博士团队发现了这一问题背后可能的生物学机制及解决方案,提出了更优化的bTMB算法模型。这一结果在POPLAR、OAK及中国非小细胞肺癌人群中得到了验证,并将在2019年AACR年会上以poster形式进行展示。蔡博士说,团队能时刻保持发现问题的敏锐性,提升深度思考及解决问题的能力是他最满意的事情,也是最大的收获。

另一件值得欣喜的事情,无疑是思路迪与医院临床团队的合作再结硕果。但在蔡尚立博士的眼里,“公司-医院”的合作才刚刚起步。他认为,理想的合作模式应该是医学驱动,以患者为中心,临床研究者及公司研发团队一起去思考:肿瘤精准医学的发展需要什么?临床患者需要什么?临床医生需要什么?从而决定要做什么,以及怎么去做。正是基于这样的认识,思路迪一直致力于打造一支多元化的医学团队:每一个成员都要具有快速的学习能力及意愿,整合成一个懂临床、懂技术、懂临床研究设计、文章发表及医学理念的传递的卓越团队。唯有如此,中国的医疗公司才能伴随中国的临床医生一起快速成长。这样一个团队绝非一朝一夕可以建成,蔡尚立博士希望思路迪医学团队能够一步一个脚印地前行,从Case Report、大会Poster、数据挖掘、回顾性研究一步步做起,为设计并执行大型前瞻性研究做准备,最终希望能为肿瘤医学发展有所贡献。

技术验证+临床验证,打造值得信赖的精准诊断产品

新的研究成果在重要期刊上得以发表,接下来的一个重要问题自然是临床应用的前景和规划思路迪战略高级市场总监白跃宗为测序中国做了细致的解读,他介绍说,研究和投稿的过程是非常漫长的,在这个过程中,思路迪就已经为技术的临床应用做了十足的铺垫。思路迪针对肿瘤免疫治疗的伴随诊断产品——“OK伴侣”已经涵盖了bTMB的检测,让患者在第一时间享受到前沿技术带来的切实获益。白跃宗透露,2018年“OK伴侣”服务了超过一万名患者,其中近半数接受了无创版的血液检测。未来思路迪将不断推出更灵敏、更准确的检测技术,让更多患者受益。

作为国内首倡“肿瘤诊疗一体化”的肿瘤精准医疗公司,思路迪人对于产品研发和商业开发有着深刻而独到的见解。这种见解首先表现为对患者真实需求的高度重视。以bTMB举例来说,蔡尚立博士说:“如果我们只是单纯的给出一个数值,这个对患者的治疗意义并不大,因为我们不知道中国患者的bTMB分布,我们也不知道这一个数值是高还是低。”因此思路迪团队进行了大量的临床验证,探索中国人群中bTMB的cutoff值,最终指导临床治疗。

白跃宗认为,“技术验证”+“临床验证”的双重验证模式,既是思路迪一直秉承的理念,也是肿瘤诊断产品真正有效、可靠的重要保障。因为思路迪不仅做精准诊断产品,同时也做肿瘤药物的研发,包括像目前正在中国、美国和日本开展临床试验的全球第一个皮下注射PD-L1抗体新药。相比于检测产品,药物的研发成本更加高昂,这就要求配套的检测技术也要达到极高的准确度。每一个检测产品诞生的前前后后,团队都做了大量的扎实工作,从虚拟数据集,虚拟临床队列;到技术的验证,包括位点准确性、实验可重复性;再到临床疗效队列验证,每一步都意味着大量的资金和人员的投入。但白跃宗坚信,精雕细琢、精益求精的工作是一流分子诊断产品的基石。白跃宗谈到另一项正在进行的bMSI研究,包含了200余例临床患者的队列验证,这在全球范围内的同类研究中也是比较少见的。bMSI检测对于肠癌和胃癌患者有特别重要的意义,因为这两种肿瘤的异质性较强,如果用组织作为样本,难以反映肿瘤的全貌,会出现较高的假阳性率和假阴性率;而血液由于是均质的,因此更适合作为MSI检测的样本来源。队列研究证实了这一点,经过bMSI检测筛选的患者应答率约为70%-80%,高于组织MSI检测的40%-50%。

此外,文章参与者、思路迪医学部的赵晶博士和王国强博士也向测序中国回顾了与肿瘤医院王洁教授团队合作的点点滴滴。他们特别感动于参与项目的临床医生能够在极为繁忙的工作中抽出时间讨论、做实验,双方团队的全身心投入成就了这一优秀的研究成果,也让赵晶博士和王国强博士感受到了科学研究中探索与发现的激情。思路迪的团队文化是开放的,能够将不同背景的人才凝聚到一起,取长补短,共同向着一个目标前行。正如bTMB的研究所体现出来的那样,思路迪人用踏实的工作与严谨的态度,征服了一个又一个的小目标,跨过崇山峻岭,而他们清楚地知道,山的那边是什么——未被满足的肿瘤患者的临床需求

人的能力有界,而世界无疆,可恰恰是这无疆的世界,引人遐想,催人奋进。我们有理由相信,思路迪将会与千千万万奋战在各个战线上的医疗工作者一道,不断推进肿瘤精准医疗的发展,日夜不息,为肿瘤患者筑起新的希望!

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本文由 测序中国 作者:白云 发表,转载请注明来源!

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