目前，对自闭症的风险研究主要集中在个体基因组的自发基因突变，已有研究证明，约有三分之一的自闭症是由首次出现的基因突变，也就是新生突变导致。在过去的十年中，科学家已经发现了数百种可能影响大脑发育的基因突变，这些基因突变增加了自闭症的风险，并且这些突变主要来自能够编码蛋白质的基因区域。

在最新的一项研究中，由加州大学圣地亚哥医学院的科学家领导的一个国际小组找到了另外一种导致自闭症的罪魁祸首：非编码DNA区域的罕见遗传变异，也就是被人们称为“基因组暗物质”的突变，4月20日，相关研究结果在线发表在Science期刊上。

新发现的风险因素与已知的自闭症遗传原因有两个重要不同。首先，这些新发现的遗传变异并不直接改变基因，而是破坏将基因打开和关闭的相邻DNA调控元件，也被称为顺式调控元件或CREs； 其次，这些突变不是自闭症儿童自身的新生突变，而是从父母遗传得到。

该研究的领导者、加州大学圣地亚哥医学院的遗传学家和精神病学教授Jonathan Sebat表示，十年来的研究表明，编码基因的新生突变是导致自闭症的部分遗传因素，但是编码基因仅占整个人类基因组的2%。但剩余的98%的基因序列是否会对自闭症产生影响？

Sebat教授表示，这些散发性突变的影响相对较大，研究表明，这种非编码基因突变虽然罕见，但能够造成约25％至30％的疾病，但我们研究的多是编码基因的突变，DNA中往往被称为“基因组暗物质”的非编码部分往往被忽视。

为弄清非编码基因突变是否会对自闭症产生影响，Sebat研究团队检测了来自2600个家族的9274名受试者的完整基因组，其中包括自闭症个体，及其兄弟姐妹和父母。研究人员在人类长寿公司（HLI）和Illumina公司进行了1000个序列的测序，并利用加州大学圣地亚哥超级计算中心进行了序列数据分析。然后将这些数据与Simons Simplex Collection和Autism Speaks MSSNG全基因组测序项目等其他大型研究数据相结合。

研究人员发现的非编码区变异，图：Science

由于在非编码区域评估个体DNA碱基变化特别困难，因此研究人员选择了更大的基因突变形式，即结构变异。会破坏基因的调控元件的结构变异，如DNA片段缺失和重复等被称为CRE-SVs，研究团队通过分析所有调查家族完整基因组中的CRE-SVs情况，结果显示遗传自亲代的CRE-SVS也是导致ASD的原因之一，而通过对非编码区域进一步追溯，发现导致疾病的CRE-SVs主要遗传自父亲，遗传几率超过50%。

圣地亚哥分校Sebat实验室研究员、HLI生物信息科学家William M. Brandler博士也是本文的联合作者，他表示，以前的研究发现一些编码基因突变主要遗传自母亲，这种现象被称为母源效应。现在新的研究结果表明大多非编码基因突变属于父源效应，这表明母亲和父亲的遗传贡献可能是不同的，这是一个意外惊喜。

Sebat教授说到，这与我们此前的假设完全相反，我们已经想到非编码区域的基因突变会对自闭症有较大的影响，但未想到自闭症的遗传也有性别偏见，尽管我们都知道女性患自闭症的几率远小于男性。

虽然目前的研究结果尚不能确切解释是什么机制决定了这些亲本效应，但Sebat教授仍给出了一个合理模型：人类群体中存在着广泛的遗传变异，其中编码基因突变显示出显著的效果，而非编码基因突变则效果较弱。在这种情况下，如果男性和女性对不同基因突变的耐受能力存在差异，将可能导致我们研究发现的亲本效应。

华盛顿州立大学的神经科学家和计算生物学家Lucia Peixoto认为，这是一篇非常好的研究，它挑战了我们对自闭症遗传学的认识与思考方式，这将对自闭症研究产生巨大贡献。虽然这项研究还处于初期阶段，但它为自闭症及其他疾病研究开启了一扇新的大门。

纽约西奈山伊坎医学院分子遗传学家Dalila Pinto表示，这项研究提供了非常有洞察力的初步结果。她表示对能否将结果复制到更大的基因组数据库以及是否能够发现其他突变感兴趣。

不仅是自闭症研究，也许该研究的思考方式还可以用于其他疾病研究，如遗传病、癌症等，或许现在被忽视的就是致病的关键因素。相信随着科学技术的进步，越来多的新发现将为疾病治疗带来无限可能。

参考文献：

1.Variants in non-coding DNA contribute to inherited autism risk

2. Paternally inherited cis-regulatory structural variants are associated with autism.

3.Autistic children may inherit DNA mutations from their fathers