2018年2月28日，由北京协和医院、中国医学科学院罕见病研究中心、中国研究型医院学会罕见病分会主办的第11个国际罕见病日主题活动及“罕见病新药创制协和论坛”在北京协和医院学术会堂举行。本次活动以“协同连接，友伴同行”为主题，以关爱、连接为出发点，旨在践行健康中国的主旋律，为罕见病患者群体的生命助力。

北京协和医院临床药理中心主任助理白桦出席了本次会议并发表讲话，全文整理如下：

各位领导、各位同道、各位朋友们，下午好！非常感谢论坛对我的邀请。

当听到“关爱每一个生而不凡的生命”这句口号时，我特别感动，今天的论坛在关注罕见病药物创新的同时还注意伦理相关问题，使会议充满了人文情怀。下面我会跟大家分享有关孤儿药伦理审查，尤其是创新研究过程中的伦理审查问题。

谈到孤儿药研究的伦理审查，首先我们要了解孤儿药，了解罕见病。罕见病的特点是发病率低，涉及到单个病种的人群都比较少，同时还有大量是遗传性疾病。孤儿药的研发对药企来说是投入大、市场小的工作，如果没有相应的政策法规支持，这项工作的开展将非常困难。1983年美国颁布的孤儿药法案就从市场占有、经费、财务、研究设计等方面给出了明确的规范，全面支持孤儿药研发。此后，欧盟、澳大利亚和亚洲的很多国家，包括日本、新加坡、韩国等，甚至部分南美洲国家也颁布了相应的法规，在这些政策法规的支持下，全球孤儿药研究进入了到飞速发展阶段。

1983年之前，美国孤儿药的批准数量非常少，自孤儿药法案出台之后，孤儿药的研发进入发展阶段，尤其是进入21世纪之后发展速度明显增快。在这种环境下，我们通过对比发现，孤儿药的研发领域里，包括肿瘤、神经病相关疾病、免疫病、血液病等，也是常见病领域的研发热点。也就是说孤儿药的研究与常见病有共通特点。

此外，在药物研发过程中，常见病药物和罕见病药物的研发是可以互相转变的。有的药物从罕见病的机制入手，但也可以延展到同样或者类似作用机制的常见病中，同样也有原来用于常见病的一些药物，后来发现也可以用于罕见病治疗。

由于我国本土制药企业正处于发展阶段，同时还受政策环境影响，因此国外已上市孤儿药在国内的可及性比较差。但我们应该看到政府药监部门、卫计委一直在努力改善政策环境，最近十几年出台的很多相关法规都涉及到孤儿药研究的激励措施，包括减少样本量、减免临床试验、优先评审、保护期制定等。

疾病相关药物研究的伦理审查原则大都一致，孤儿药研究也一样：要符合医学伦理学原则；保证研究过程中，符合尊重、有利、不伤害以及公正的原则。在这个前提下，孤儿药研究还有一些独特的特点。因此我们要分析孤儿药研究相关的特点来制定伦理审查的策略。

目前仅有5%的罕见病有药可医，但其中70%以上的患者无法负担治疗费用。大部分罕见病患者的经济承受能力非常差，同时近半数患者的受教育程度较低，这都非常符合伦理学上弱势群体定义，对他们来讲临床研究的伦理学审查有很多需要关注的地方。

罕见病药物开发可以是全新作用靶点、作用机制的化学药物和生物制剂，也可以老药新用，对于不同药物不同研发策略下生产的药物，伦理审查上有很大区别。另外，80%以上的罕见病都涉及基因遗传，未来基因治疗将会变成罕见病治疗的常用手段，再加上仍有大量罕见病的发病原因仍不清楚，在这种前提下进行罕见病研究、新药开发会给伦理审查带来很多新的挑战。

伦理审查内容

研究必要性与充分性

进入审查，第一步是审查研究的必要性和开展研究条件的充分性。罕见病领域未被满足的医疗需求巨大，因此研究必要性绝大部分都具备，但是否有充分的条件开展研究需要伦理委员会仔细斟酌。如果开展早期临床研究，要充分了解临床前研究数据；如研究已经进入二三期，审查更关注的则是早期人体研究数据，同时还要考虑患者的治疗迫切性。

研究设计

以上两点都符合要求后，还要考察研究设计，首先是考察研究人群设定的合理性，有很多疾病在作用靶点特殊的情况下，会直接选用病人作为受试者。由于罕见病患者数量很少，研究要兼顾病程长短、病情轻重、伴随疾病、合并症等因素，选择合适的受试者。在整个临床研究过程中，还要随时考量研究的公正性、公平性。

此外，由于罕见病研究设计有别于常见病研究，样本量非常小，研究很在考量时有可能得不到有统计学意义的结果。在伦理审查中，对疗程和剂量的设计以及观察指标的设定都需要考察。同时，罕见病要进行很多基因相关研究，审查还会关注人类遗传资源的保护问题。

知情同意书

我个人认为，对方案的把控能够体现一个伦理委员的审查能力，而最基本的审查能力就是对知情同意书的审查。知情同意书要内容完整充实，详尽为受试者进行知情告知，包括研究的相关风险、权益等。知情同意书语言要通俗易懂。在审查知情同意书时，第一要充分考虑孤儿药研究的特殊性。如风险预知可能较差，另外由于受样本量限制，研究涉及例数并不是很多，因此发生率低的不良反应可能不会在研究早期暴露。第二要考虑受试者的行为能力。罕见病患者可能很多是未成年人以及部分精神、智力障碍人群，这需要其法定代理人进行知情同意，做到所有过程都符合法规要求。

其他

由于罕见病人群的药物可及性很差，在没有有效治疗方法的情况下，一个新药的临床研究就具有极大的诱惑，因此在伦理审查中一定要避免使用诱惑性语言以及保证纳入的公正性，还要注意对受试者的隐私保护。

有创新就会有风险，但并不是有风险的研究就不能做。评估风险，使风险在可控的范围之内并尽可能降低，这是伦理委员会对研究的要求。能够识别风险，分析和评估可能避免、规避的风险，并有一整套能够控制风险的方法。这样即便是存在风险的研究也是可以被伦理委员会批准的。

伦理委员会也会关注受试者的招募方式，包括医生、媒体广告、罕见病公益组织等，还有一个很重要的渠道是将要搭建的大数据平台。招募时要注意使用的文本、语言，避免夸大疗效、回避风险的描述。

近期出台的多部相关法规里都提到了对伦理审查质量以及伦理审查效率的关注，我个人认为伦理审查最重要的是保证质量，在这个前提下可以提高效率、加强协调。 避免没有必要的重复审查，各分中心伦理委员会应承担相应的审查责任，任何多中心研究绝不是一个中心伦理委员会或一个组长伦理委员会就能够承担全部审查工作。

伦理委员会所做的事情其实是在权衡研究获益和风险，只有获益大于风险的研究才可以进行，才符合伦理学要求，同时研究还必须确保科学、可靠。这样做不仅仅是为了保护受试者，同时也是在保护研究申办方以及研究者。

罕见病研究是给罕见病患者带来希望，伦理委员会想要做的就是带给大家一份有保障的希望。

谢谢！