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测序周报 · 资讯篇:一文解读CAR-T疗法

8月31日,诺华公司宣布了一则爆炸新闻,美国FDA已批准其突破性CAR-T疗法Kymriah。Kymriah可用于治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL),且病情难治,或出现二次及以上复发的25岁以下患者。这是美国境内,FDA批准的首款基因疗法,也是人类历史上批准的首款CAR-T疗法!这已审批正式掀开了CAR-T疗法的新篇章,也标志了我们将“迎来治疗癌症和其他危及生命的重病的新方式”。

Kymriah是由诺华与宾夕法尼亚大学共同研究、开发与推广的CAR-T疗法之一。从个体患者的体内收集并提取T细胞,在生产中心进行基因改造,使T细胞产生靶向并杀伤带有CD19抗原的白血病细胞。由此生产的细胞,已用于全球试验中数百名患者的治疗,是针对患者自身个性化疗法。今年4月,它曾获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定,治疗同一适应症。7月,FDA针对诺华的CAR-T疗法Kymriah进行了外部专家审评。会议过后,专家们以10:0的投票结果,一致对这款创新疗法表示支持。

FDA的生物制剂评估中心总监Peter Marks博士说,Kymriah是首例以细胞为载体的基因治疗方法,可满足儿童和年轻人对这种严重疾病的重要需求。这类患者的选择非常有限,而Kymriah的出现不仅为这些患者提供了一种新的治疗方案,更重要的是在临床试验中可以显示出有希望的缓解率和提高存活率。

目前除诺华外,美国JunoTherapeutics公司也在研发CAR-T产品。7月6日, JCAR015产品在针对成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的Ⅱ期临床试验中导致2例患者脑水肿死亡而被叫停。JunoTherapeutics公司正式终止了针对成年人复发或难治型B细胞急性淋巴细胞白血病的基因疗法临床试验。但7月12日,FDA在审核JUNO递交的患者知情同意书、试验方案等四项修订材料后排除了JCAR015产品本身问题,宣布许可JCAR015继续进行临床试验。

此外,近日被Gilead收购的Kite公司,也开发了名为Axi-Cel的CAR-T疗法。Axi-Cel已获得FDA颁发的突破性疗法认定,治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、转化滤泡性淋巴瘤(TFL)、以及原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)这三种非霍奇金淋巴瘤。今年5月,它也获得了FDA颁发的优先审评资格,答复截止日期为今年的11月29日。

FDA对于CAR-T疗法的积极态度,表明CAR-T细胞疗法是当下最具前景的肿瘤精准疗法,JUNO事件并不影响CAR-T产品市场化的进度,科学家预计第一个产品大概率在2017年上市。

不出所料,Kymriah领先一步上市了。

什么是CAR-T疗法?

CAR-T全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。基本原理是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。CAR-T疗法是一种在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效的新型细胞疗法,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。 

在人体临床试验中,科学家提取出病人体内的T细胞,进行基因修饰,将编码嵌合抗原受体(CAR)的基因导入,使T细胞能表达新的受体,赋予了T细胞HLA以非依赖方式识别肿瘤抗原的能力。经过CAR改造的T细胞与天然T细胞相比能够识别更广泛的目标。经基因修饰的T细胞灌注回病人体内后,利用表达的CAR受体结合靶细胞——肿瘤细胞表面的分子,从而产生内部信号激活T细胞快速摧毁肿瘤细胞。

CAR-T技术的发展

正如所有的技术一样,CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程,正是在这一系列的演化过程中,CAR-T技术逐渐走向成熟。

研究初期,CAR-T细胞似乎并不“友善”,由于是通过逆转录病毒或慢病毒将CAR基因传递到T细胞的基因组内,这种传递方法导致CAR基因会被随机插入到受体细胞的基因组中,从而引发潜在的遗传副作用。

2017年2月22日,来自纪念斯隆—凯特琳癌症中心的研究人员利用CRISPR-Cas9技术构建了更有效的第二代CAR-T细胞。研究人员在小鼠中进行了实验,发现在患有急性淋巴细胞白血病的小鼠模型中,编辑过的CAR-T细胞要显著优于常规生成的CAR-T细胞。

近年来,CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外,经改进后,也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病,具有更广阔的应用空间。

全球有很多研究中心正在加紧寻找对抗间皮瘤和卵巢癌,乳腺癌,前列腺癌,胰腺癌和肺癌的细胞疗法。

《Neuro-oncology》和《International Journal of Oncology》期刊上的两篇论文表明,佛罗里达大学的研究人员采用靶向CD70的CAR-T疗法治疗胶质母细胞瘤,在人类癌细胞和动物模型的实验过程中产生了强烈的抗肿瘤反应。这两项研究的第一作者,佛罗里达大学神经外科的黄建平博士说:“我们认为这一发现显示出了免疫疗法的巨大潜力,并且使胶质母细胞瘤的治疗有了新的希望。”

癌症免疫疗法,未来方向如何?

此外,目前的CAR-T疗法多属于个体化疗法,每次治疗都必须为每个人单独定制细胞生产过程。因此另一种解决患者等待时间的办法是研究“通用型”细胞治疗产品。德克萨斯大学MD安德森癌症中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center)的研究人员正在研究一种完全不同的工程细胞方法,他们希望发明一种“现成”的治疗方法,不需要为每个患者定制,这样价格就可以降低,治疗时间也会减少。

MD安德森癌症中心研究的不是T细胞,而是另一种免疫细胞——自然杀伤细胞(natural killer cells,NK),NK细胞具有强大的杀伤能力。研究人员不是从患者中提取细胞,而是从刚刚分娩的妇女的脐带血中提取NK细胞。一个人的T细胞输给另一个人,就会产生一种叫做移植物抗宿主病(GVHD)的输血并发症,这可能是致命的。而NK细胞则不会引起这种致命的反应,因此使用新生儿脐带血的细胞来治疗患者是安全的。

但对于NK细胞的研究还处于早期阶段,未来表现如何,还需进一步探索。而现在的胜利,属于CAR-T疗法。正如美药管局局长斯科特·戈特利布所言:“改造病人自身免疫细胞,用它攻击致死性癌症细胞,意味着我们正在进入医学创新的新疆域。CAR-T疗法拥有变革医学的潜力,成为治疗、治愈许多棘手疾病的转折点。”

首款细胞疗法的上市意味着癌症治疗的下一个篇章已经开启。我们感谢研发人员在CAR-T疗法开发上的不懈努力,也希望更多新疗法能够问世,造福癌症患者,为患者们带来全新的生命希望。

国外资讯

1. 8月29日,Gilead Sciences公司表示,将以119亿美元收购Kite Pharma公司,正式加入CAR-T细胞疗法的全球竞速中。这是Gilead公司一个巨大的革命性收购,也是公司史上规模最大的收购。据悉,公司将以每股180美元现金收购Kite,这一价格比Kite公司星期五收盘时价高29%。

2. 8月31日,诺华(Novartis)宣布,美国FDA已经批准其突破性CAR-T疗法Kymriah(曾用名CTL019),治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL),且病情难治,或出现二次及以上复发的25岁以下患者。值得一提的是,这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法,也是在美国境内,FDA批准的首款基因疗法。

3. 8 月 28 日,美国制药公司 AVEO Oncology 表示,欧盟委员会(EC)已批准 FOTIVDA®(tivozanib)用于欧盟地区、挪威和冰岛的晚期肾细胞癌成人患者的治疗。Tivozanib 的具体适应症为用于晚期肾细胞癌成人患者的一线治疗、之前接受过细胞因子一线治疗但是疾病进展的且未接受过血管内皮生长因子受体(VEGFR)及 mTOR 通路抑制剂疗法的晚期肾细胞癌患者。

4. 近日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布了关于干细胞疗法监管新政策和执法工作的声明,以确保对干细胞疗法和再生医学的适当监督。美国FDA局长Scott Gottlieb在当天的声明中表示,目前,大部分干细胞疗法技术都处于早期研发阶段,这一潜在的治疗方法有着巨大前景,但巨大的潜力也带来了更多的不确定性。FDA也表示,他们正致力于为干细胞疗法制定更明确的规则,并预计在今秋发布一份全面的政策框架文件。

国内资讯

1.在国家超级计算长沙中心研发出“人工智能医生辅助诊疗技术及系统”。机器人医生通过固定格式的问题和病人交互,根据症状描述开具检查单,检查结果出来后,系统自动出具诊断结论,一线临床医生要做的只是对结论予以确认。上周“他”还跟全国200多位医学专家进行了PK:工作人员将100份患者数据输入给机器人,现场连接天河超级计算机,4.8秒钟后,诊断结果就出来了,根据对比,除了有些描述用词不一样,机器人的诊断与医生的原始诊断达到100%吻合。

2. 8月30日,国务院总理李克强主持召开国务院常务会议,决定推广一批具备复制条件的支持创新改革举措,为创新发展营造更好环境;确定促进健康服务业发展的措施,满足群众需求、提高健康水平。会议决定,将目前比较成熟、已具备复制推广条件的若干项改革举措在更大范围内实施,绝大部分推向全国。

3. 8月29日晚间,“基因测序第一股”华大基因(300676)发布了2017年半年度报告。据公告显示,公司上半年实现营业收入8.89亿元,较上年同期增长15.90%;净利润2.03亿元,较上年同期增长28.08%;归属于上市公司股东的扣非后净利润1.63亿元,较上年同期增长50.07%;基本每股收益0.53元/股,较上年同期增长29.27%。

4. 为促进黑龙江省乃至全国基因产业的发展,进一步推进黑龙江省基因检测技术的发展与普及、构建基因检测技术与临床应用之间的迅速转化平台、激发区域经济活力,2017年8月26日,由哈尔滨经济技术开发区管理委员会、哈尔滨市平房区人民政府主办的“哈尔滨首届基因产业高峰论坛”在中国·云谷盛大举行。这是首次在黑龙江省举办的国家级基因检测领域的盛会。

5. 近日,上海市人民政府办公厅正式发布《关于促进本市生物医药产业健康发展的实施意见》。上海市人民政府明确提出要优先发展生物制品,重点推动免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物、新型疫苗、蛋白及多肽类生物药等产品的开发,加快免疫细胞治疗、干细胞、基因治疗相关技术研究。积极推动抗肿瘤药物的产业化,突破抗体大规模培养、生产装备与配套产品国产化等一批关键核心技术,带动上海生物制药产业快速发展。

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本文由 测序中国 作者:王迪 发表,转载请注明来源!

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