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“干吃不胖” v.s. “喝水都胖”!《Cell》发现致癌基因ALK可调控“胖瘦”,有望成为对抗肥胖新靶点

当一些人还在为减肥烦恼时,有这么一类人则能“肆无忌惮”地享受美食,且毫不费力地保持苗条的身材。事实上,尽管世界大部分地区都存在致胖的饮食环境,不同个体间对体重增加的易感性存在着相当大的差异

在近日发表于《细胞》(Cell)杂志的一篇文章中,一个最新发现的“瘦”基因或许可以帮助揭示其中的部分奥秘。由奥地利科学院分子生物技术研究所Josef M. Penninger,瑞士洛桑联邦理工学院Nele Gheldof、Jorg Hager领导的研究团队利用47,000例爱沙尼亚人的基因数据,成功揭示了间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因与消瘦表型的密切关系。研究人员发现,ALK基因在大脑中的表达可以通过影响脂肪组织分解来控制能量消耗,其突变可以抵抗体重增加。进一步的果蝇和小鼠研究也证实,敲除ALK基因能够保护动物免于肥胖。

此前研究已发现700多个SNP与身体质量指数(BMI)相关,但迄今为止仅鉴定了少数几个参与体重调节的基因。在这项最新研究中,研究人员并未像以前许多研究那样关注肥胖发生的风险,而选择另辟蹊径寻找与消瘦表型有关的遗传变异。“很多人都在研究肥胖症及其遗传基础。”论文共同通讯作者、奥地利科学院Josef Penninger 表示,“我们认为可以反其道行之,开始一个新的研究领域来探索消瘦。”

据悉,研究人员基于爱沙尼亚生物样本库(EGCUT)中的数据,进行了关于消瘦表型的全基因组关联研究(GWAS)。研究人员首先将健康体瘦者定义为年龄和性别调整后人群总体BMI中最低的6%,然后排除患有脂肪营养不良或神经性厌食症的个体。通过筛选EGCUT中的数据,仅有不到2%的个体(881人)被归类为健康体瘦人群,其余3,173名个体作为对照组。通过将健康体瘦人群的DNA样本和临床数据与体重正常人群进行比较,研究人员最终找到了5个与体型消瘦有关的变异位点,其中两个位于基因间区,两个位于基因内(其中一个为ALK基因),另外一个则在未定性的长非编码RNA中。

研究人员最终发现ALK基因是可能的体瘦基因。科学家们已经知道,ALK基因经常在各种癌症中发生突变,被誉为致癌基因。 但ALK基因在癌症外的作用还不清楚。这一新发现表明,该基因可能扮演了另一个重要角色,以“瘦”基因的身份参与了机体对增重的抵抗。

研究人员通过实验发现,在果蝇中,RNAi介导的ALK敲低导致甘油三酯水平降低。在小鼠中,ALK基因的缺失导致了对饮食和瘦素突变诱发肥胖的明显抗性。即使采用高脂饮食,基因敲除小鼠的体重和体脂仍然较低。研究人员指出,基因敲除小鼠的确每天都有较高的能量消耗,表明这在保护其免受饮食引起的肥胖中起着重要作用。最后,从机理上讲,研究人员发现下丘脑神经元中的ALK表达通过对脂肪组织脂解的交感控制来影响能量消耗。这些遗传和机制性实验最终表明ALK作为体瘦基因与耐受体重增加有关。

研究人员指出,针对该基因的治疗方法可能会帮助科学家在未来对抗肥胖。“考虑到这一点,我们可以通过关闭ALK或减少ALK的功能以查看是否能保持苗条,这是可以实现的。”Penninger表示,“ALK抑制剂已经被用于癌症治疗。它是可靶向的。”该团队表示需要开展进一步的研究,以探索这些抑制剂是否对此有效。此外,该团队还计划对表达ALK的神经元如何在分子水平上调节大脑开展进一步研究,从而平衡新陈代谢并促进变瘦。

参考资料:

1. Identification of ALK in Thinness

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30497-9#%20

2. Scientists identify gene linked to thinness that may help resist weight gain

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-05/cp-sig051420.php

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本文由 测序中国 作者:白云 发表,转载请注明来源!

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