科研

首页 - 全部文章 - 科研 - Cell Discovery | 上海瑞金医院团队发布新冠病毒受体ACE2在东亚和其他人群中遗传变异的比较分析成果

Cell Discovery | 上海瑞金医院团队发布新冠病毒受体ACE2在东亚和其他人群中遗传变异的比较分析成果

ACE2基因编码的血管紧张素转化酶2,已被证明是新型冠状病毒2019-nCoV的宿主受体。有研究表明,体外实验中ACE2的表达水平与SARS冠状病毒的感染呈正相关,ACE2的一些重点位点变异可以显著减弱SARS冠状病毒或人类呼吸道冠状病毒NL63中刺突蛋白(S蛋白)的结合。因此,ACE2在不同组织中的表达水平和模式可能与新冠病毒感染的易感性、临床症状和预后相关。但目前,我们对ACE2在不同人群中表达和功能的遗传基础仍知之甚少。

2020年2月24日,上海交通大学医学院附属瑞金医院研究团队在中科院上海生命科学研究院主办的Cell Discovery杂志发表了通讯文章“Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations”,报道了ACE2遗传变异在不同人群中的比较分析成果。结果显示,不同人群中均不存在抵抗冠状病毒S蛋白结合的ACE2突变体,不同人群遗传背景的多样性和变异的差异性可能会影响ACE2的功能,并且ACE2的表达在亚洲不同人群和种族中也可能存在潜在差异。

该研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院曹亚南博士和王卫庆教授共同领导完成。为系统研究ACE2功能性编码区遗传变异在不同人群之间的等位基因频率差异,研究团队基于中国代谢解析计划(China Metabolic Analytics Project, ChinaMAP)数据库和千人基因组项目(1000 Genomes Project, 1KGP)数据库等分析了ACE2基因1700个位点的遗传变异,并对位于ACE2编码区的62个变异位点进行了归纳分析。

图1. ACE2在ChinaMAP和1KGP数据库中的32个编码区变异。黄星表示无义突变,圆点表示错义突变。来源:Cell Discovery

其中32个可改变ACE2氨基酸序列的变异如图1显示。已有研究证实,ACE2序列结构中31号赖氨酸,41号酪氨酸,82-84和353-357 号氨基酸对于冠状病毒刺突蛋白与人ACE2结合非常重要。该研究分析显示,以上这些关键位点的遗传突变在不同人群中均未发现,只有一个可产生截短蛋白的ACE2变异(Gln300X)在ChinaMAP数据库中一位携带者中被发现 。表明在不同人群中均缺乏对冠状病毒刺突蛋白结合天然抵抗的ACE2变异。

图2. 不同人群中ACE2热点错义突变的分布。颜色表示不同人群。来源:Cell Discovery

在不同人群中发现的ACE2低频错义突变对ACE2功能以及冠状病毒刺突蛋白结合的影响可以在未来深入研究。图2中显示了ACE2的7个热点突变在不同人群中的分布。在62个变异位点中,等位基因频率最高的位点rs2285666在ChinaMAP数据库(0.556)和CHS人群(中国南方汉族,0.557)中具有更高的频率,在其他人群中频率相对较低。ACE2编码区变异在不同人群中的等位基因频率差异表明,遗传背景和变异的多样性和差异性可能会影响ACE2的功能

图3. ACE2相关代表性eQTL 变异 在不同人群中的分布和等位基因频率。饼图表示内含子变异rs4646127在不同人群中的等位基因频率,橙色表示改变等位基因的频率,蓝色表示参考等位基因。来源:Cell Discovery

为进一步分析ACE2的表达数量性状基因座(eQTLs),研究团队利用GTEx数据库分析了15个在不同组织中与ACE2表达相关,q ≤ 0.05的eQTL变异(包括14个SNP和1个INDEL)。研究发现,这些eQTL变异的等位基因频率在不同的人群中存在差异,在ChinaMAP数据库和东亚人群中频率相对更高(图3)。在东亚人群中,有6个常见变异的等位基因频率高于95%,在欧洲人群中这些变异的频率明显较低(52%-65%)。在15个eQTL变异中,有11个常见变异和1个罕见变体均与ACE2 在组织中的高表达相关,表明在东亚人群中,ACE2的多态性位点基因型可能与一些组织中ACE2较高的表达水平相关。

近日,关于ACE2在不同人群中肺组织表达的差异分析结果尚存在争议。单细胞RNA-seq分析显示,亚洲人比白人和非裔美国人有更高比例的ACE2表达的细胞。但在肺肿瘤研究中,对照样本的RNA-seq及基因表达芯片数据进行的ACE2表达分析显示,亚洲人和高加索人,或男性和女性之间没有显著差异 。点击查看此前报道在这些研究中,ACE2表达的细胞在肺组织中只占很小的一部分。样本量的大小和ACE2阳性细胞在所分析样本中的纯度可能影响研究结论。

这项发表在Cell Discovery的最新研究显示,ACE2相关eQTL在不同人群中存在分布和等位基因频率差异。大样本量以及多重组织水平的单细胞RNA-seq分析可能是准确分析ACE2在不同人群中的表达差异的基础。此外,南亚(SAS)和东亚(EAS)人群之间的eQTL等位基因频率存在一些差异,表明ACE2的表达在亚洲的不同人群和种族中也可能存在潜在差异(图3)。

综上所述,该研究系统分析了ACE2的编码区遗传变异和可能影响ACE2表达的eQTL 变异,并对不同人群中ACE2 的遗传变异特征进行了比较。分析数据表明,尚无基因组学证据支持不同人群中存在可以抵抗冠状病毒S蛋白结合的ACE2突变体。该研究有助于进一步分析ACE2变异分布,研究新冠病毒肺炎的遗传基础,以及了解不同人群对新冠病毒的敏感性或感染后的临床表现个体差异,为有效对抗疫情提供了支持。

参考资料:

Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations, Cell Discovery,2020-02-24

https://www.nature.com/articles/s41421-020-0147-1

(0)

本文由 测序中国 作者:白云 发表,转载请注明来源!

热评文章