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Nature子刊 | 基于八大基因组学数据库,构建迄今最完整的癌症eRNA图谱

增强子RNA(eRNA)是一种从增强子转录的非编码RNA。目前,科学家已经在人类细胞中鉴定出数以万计的eRNA,其中许多都在RNA转录过程中发挥重要作用,以介导靶基因的激活。在人类癌症中,癌基因或致癌信号通路的激活通常引起增强子的激活和eRNA的产生。例如,ESR1的激活可以整体上增加乳腺癌中eRNA的转录。此外,癌基因诱导的eRNA在某些情况下可以直接促进肿瘤发生。虽然人们越来越认识到eRNA在致病基因转录控制中的关键作用,但eRNA在癌症中的系统结构和潜在功能仍未得到充分探索。

近日,美国德克萨斯大学休斯敦健康研究中心的韩冷教授研究团队联合李文博教授研究团队在Nature Communications发表了迄今最完整的癌症eRNA图谱,并揭示了eRNA在癌症治疗中的潜在临床应用,证明许多eRNAs具有强烈的癌症类型特异性表达模式,eRNAs或可作为癌症治疗中强有力的诊断或预后标志物。文章题为“Transcriptional landscape and clinical utility of enhancer RNAs for eRNA-targeted therapy in cancer”。

研究团队整合了来自TCGA和CCLE的癌症病人和癌细胞系的组学数据,跨越31种癌症类型,成功构建了迄今最全面的癌症eRNA图谱,描述了eRNA的癌症特异性表达和癌症种系特异性表达特征,揭示了eRNA在不同癌症类型临床治疗中的应用前景。分析发现,eRNA数量与测序深度无关,并且eRNAs的组织特异性模式是稳健的。

癌症eRNA表达图谱

同时,研究团队还整合了来自ENCODE、FANTOM、表观基因组学路线图项目和4D细胞核组学项目的多组学数据。通过分析eRNA与编码基因之间的基因组距离及表达相关性以及多组Hi-C数据,研究人员构建了eRNA的调控网络。综合分析表明,eRNA的特异性表达与转录因子特异性调控密切相关,至少在一种癌症类型中,典型癌信号通路中80%以上的基因与特定的eRNAs高度相关。eRNA可对其靶基因(包括临床可操作基因和免疫检查点)进行初步调控,参与多种癌症信号通路,揭示了eRNA在调控致癌信号通路的重要作用,以及在癌症临床治疗基因调控中的关键作用。

eRNA和推测靶基因在10条癌症信号通路中的作用。

此外,该研究还整合了GDSC和CTRP的药物基因组学数据库,首次证实eRNA可影响癌症细胞对抗癌药物的敏感性和抵抗性,并可能通过一条或多条癌症信号通路影响药物反应。研究人员确定了一组临床相关eRNA,描述了一种eRNA(NET1e,在乳腺癌中高表达)的致癌潜力和治疗相关性,以支持eRNA靶向疗法的临床可行性。研究发现,NET1e激活可促进癌细胞的生长,NET1e原位过表达会导致癌细胞对抗癌药物BEZ235和Obatoclax产生耐药性。

跨不同癌症信号通路的eRNA(顶部)和药物(底部)之间的关联。

这项发表在Nature Communications的最新研究证明,许多eRNAs具有强烈的癌症类型特异性表达模式,eRNA或可成为癌症治疗中强有力的诊断或预后标志物,为癌症临床治疗中提供新见解。同时,该研究发现了一系列转录因子可作为eRNA生物发生的潜在调节因子,极大地拓展了人们eRNA的认识。值得关注的是,该研究团队建立了癌症eRNA数据库(eRic,https://hanlab.uth.edu/eRic/),允许用户下载eRNA表达、调控、靶向基因、临床相关性及药物敏感性数据信息。

参考资料:

Transcriptional landscape and clinical utility of enhancer RNAs for eRNA-targeted therapy in cancer

https://www.nature.com/articles/s41467-019-12543-5

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本文由 测序中国 作者:戴胜 发表,转载请注明来源!

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