在肿瘤周围存在很多免疫T细胞，也被称为浸润免疫细胞，但它们并不能阻止癌症的继续发展。部分科学家认为这是由于慢性抗原暴露，浸润免疫细胞变得“精疲力竭”，疲于应付肿瘤细胞。但最近的研究表明肿瘤内的T细胞存在于连续的表观遗传、转录和代谢状态。有一小部分浸润T细胞具有自我更新、多能性和持久性等干细胞样行为。目前的研究结果表明这些细胞在成功的免疫治疗中似乎对肿瘤的破坏起到作用，但其产生和维持的机制尚不清楚。

3月29日，《科学》杂志以封面文章形式发表了浸润免疫细胞与免疫疗法联系的最新研究成果。研究人员发现，影响免疫细胞攻击肿瘤细胞的一个重要因素是钾离子浓度！钾离子浓度的可影响免疫疗法的治疗效果。该发现为突破癌症免疫疗法瓶颈带来了新的契机。

该研究由美国国立卫生研究院（NIH）和美国国立癌症研究所（NCI）的科学家领导完成。癌症免疫专家Nicholas Restifo参与领导了该研究。Nicholas Restifo此前的研究发现，死亡的癌细胞会释放高浓度的钾离子，导致钾肿瘤周围的T细胞失去攻击癌细胞的能力。为解释这一现象，科学家又进行了深入的研究分析。

该最新研究发现，肿瘤细胞间隙的钾离子浓度会对抗肿瘤T细胞产生影响，钾离子浓度的增加可减少抗肿瘤T细胞对局部营养素的摄取和消耗，导致功能性热量限制。随后T细胞出现饥饿反应，导致自噬。此外，钾离子浓度还会导致可用于组蛋白修饰和进行性分化所需的表观遗传辅因子缺乏，无法分化，也就无法攻击肿瘤细胞。

图：改良的“Waddington谷”描述T细胞分化及钾在保存T细胞干细胞特性中的作用

免疫疗法被认为是人们攻克癌症的一大法宝。近年来，科学家开始根据癌症患者体内的肿瘤浸润免疫细胞设计新的免疫疗法，也就是“过继性T细胞疗法”。在这种治疗中，T细胞的“干细胞特征”被认为是成功关键。鉴于此，研究人员猜测，或许可以通过钾离子浓度改善治疗效果。

为验证这一猜测，研究人员分离了不同癌症患者体内的浸润免疫细胞，经过高钾离子浓度的体外培养，并在模型中进行了。研究结果显示，利用细胞外钾离子浓度升高来对抗肿瘤T细胞的治疗方法以及模拟功能性饥饿的药理机制或基因治疗，可诱导T细胞保留干细胞特性（这一点可从自我更新和多能性证明），并导致关键生物标志物水平升高，增强免疫细胞攻击肿瘤细胞的能力。

图：对照组和钾离子培养的PMEL T细胞输注组中B16荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线(左)和存活率(右)。

在黑色素瘤小鼠模型中这一结果也得到了证实。研究人员将钾离子处理过的T细胞回输入小鼠体内，并设置了对照组。结果发现，经钾离子处理的T细胞显著延长了小鼠的生存期，30多天的存活率达到100%，并有效控制了肿瘤的发展；接受普通T细胞输注治疗的小鼠在治疗30多天后，死亡率约为80%；未接受T细胞治疗大的小鼠在20天内全部死亡。

以上研究结果揭示了一个有趣的现象，在肿瘤微环境中，虽然钾离子会抑制浸润免疫细胞的活性，但在过继性免疫疗法中能够带来更明显的益处，增强治疗效果。该研究为了解肿瘤诱导的免疫抑制和部分抗肿瘤T细胞的干细胞样特性之间的联系提供了数据支持，加深了我们对浸润免疫细胞存在的情况下，癌症继续发展的理解。

值得注意的是，经过深入分析，研究人员发现可以通过控制这一通路的关键酶达到类似的效果。为此，研究人员确定了新的治疗策略，通过代谢途径诱导抗肿瘤T细胞的干细胞特性，增强癌症免疫疗法的效果。《科学》杂志的评述中也指出，这一研究成果为免疫疗法的增强带来了新策略。希望科学家能够深入彻底研究这一重要发现，进一步改善癌症免疫治疗的效果。科学是一个不可预测和渐进的过程，每一个研究进展都建立在过去发现的基础上，往往以意想不到的方式进行，也希望能在未来的癌症治疗研究中，有更多的意外惊喜。

参考资料：

1.T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a common mechanismHarnessing.

2.T-cell 'stemness' could enhance cancer immunotherapy