2017年可谓CAR-T疗法的元年。Kymriah和Yescarta两款细胞治疗药物的相继获得FDA批准，令CAR-T这一原本仅能在实验室和论文里实现的“梦幻”疗法跃入产业化阶段，给全球成千上万癌症病人带来了希望。虽然CAR-T疗法的“旋风”正在席卷全世界，但正如其名称中描述的一样：“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，利用改造后的T细胞来清除癌细胞，无疑会带来许多潜在的致命副作用，这一度让全世界的研究者如鲠在喉。其中许多副作用开始很微妙但迅速恶化，朱诺制药公司曾经的CAR-T疗法明星候选产品JCAR015便是因为9例死亡事件而黯然退场。

今日，CAR-T疗法终于迎来了重大升级！一项发表在国际顶级期刊《细胞》的研究论文为这项突破性技术打开一扇新的大门，使其安全性和有效性得到大幅提升。相关论文由来自美国波士顿大学的Wilson Wong教授、研究生Joon Hwan Cho以及麻省理工学院的Jim Collins教授共同撰写，题为“Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses”。

华人科学家Wong教授介绍，当前CAR-T疗法存在三方面缺陷：靶向特异性、治疗反应强度、缺乏适应能力。这在本质上也是复发的问题，“我们的全新疗法有能力解决这三个问题。”正如前文提到的，传统CAR-T疗法是为特定患者清除某种特定类型癌细胞而设计的。最新开发的“2.0版”CAR-T疗法名为“split, universal and programmable (SUPRA) CAR-T”。研究人员可以对该疗法连续调整，以靶向不同类型的癌细胞，或选择“打开”和“关闭”，在总体上提供了一种比当前技术更加精准的治疗手段。

Wilson Wong教授

Wong教授指出：“一旦CAR- T细胞结合并激活，它将招募更多的T细胞并自我复制。抗癌药物根本无法做到这一点。”但这种压倒性的免疫反应也是导致严重副作用的原因。此前，全世界研究人员为了克服副作用，在药物治疗上下了不少功夫，即通过阻断不必要的免疫应答反应来减轻这些副作用，同时仍允许CAR-T疗法攻击癌细胞。但更多的癌细胞则意味着更强的免疫反应，我们似乎永远在被癌症牵着鼻子走。

今日发表的这项研究则另辟蹊径，换了一个新的思路。Wong教授指出：“我们没有将CAR-T想象成能够消灭癌症的工程细胞，而是将它看作一种可以‘引出’杀伤性T细胞的抗体。”SUPRA CAR-T疗法可以让临床医生在整个治疗过程中随时关闭，以防止出现更加严重的致命副作用。

传统CAR-T疗法与SUPRA CAR-T疗法的思路

与传统CAR-T疗法不同，SUPRA CAR-T的设计分为两部分，一部分是在T细胞上表达的“通用”受体，另一部分则是单独的“肿瘤”受体，可根据肿瘤类型采用不同肿瘤抗原的受体。但无论结合的是哪一种抗原，“肿瘤受体”都能随即激活“通用受体”，让T细胞对癌细胞进行攻击。用一种更通俗的理解方法，如果将CAR-T疗法比作手机的充电器，那么传统CAR-T疗法只允许连接一种特定的设备；而SUPRA CAR-T则可以与两个“适配器”（即两部分受体）相匹配，这两个“适配器”允许多个可自定义的元件随时移除和更换，让充电器能够连接多部手机。这使得SUPRA CAR-T能够同时做到治疗多种癌症、可关闭、可调节，集三大特性于一身。

传统CAR-T疗法与SUPRA CAR-T疗法的思路

研究人员介绍，SUPRA CAR-T的这些特性可以有效防止癌症复发。癌细胞是很狡猾的，当它们感受到T细胞在附着在它们之上，就会很快发生变异，使T细胞失去目标。在SUPRA CAR-T疗法中，只需简单地给病人注射新抗体便可有效解决复发问题，而无需重新设计T细胞，这其实是治疗中最昂贵的部分。这无疑将在外来大幅降低CAR-T疗法的价格，毕竟当前CAR-T疗法动辄百万的天价治疗费可不是所有癌症病人都能承受的。

此外，该疗法还能精确地调节T细胞反应的活性，从而有助于减轻传统CAR-T疗法的危险副作用。通过引入可阻断T细胞和抗体结合的特殊成分，可使SUPRA CAR-T疗法失活。失活水平则可以通过选择特殊成分与抗体结合的强度来调节。

展望未来，Wong希望CAR-T疗法能够显著提高患者生活质量，成为癌症治疗的一线疗法，这一最新成果无疑让我们看到了希望。“我把它想象成一个拥有各种新式装备的细胞。”他说道，“我们需要一种具有打开或关闭功能的‘常备’产品，我们就不必为每一位病人量身定制，这样就能降低大量成本。我们也希望它能够制造出来所需的某些蛋白，例如可以吞噬实体瘤边界的蛋白。这些大量的传感器、开关及所有附加物都将打造出一种非常智能的细胞。”

参考资料：

1. Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses

2. Upgrading the immune system to fight cancer