科研

CCR/JTO/Lung Cancer三步曲丨雄关漫步:再探奥希替尼耐药机制

导读

获得性EGFR基因C797S突变被认为是Osimertinib(奥希替尼,AZD9291,商品名泰瑞沙)主要耐药机制之一,但除此之外是否还存在其他耐药机制,已然成为当前癌症研究的热点。近日,世和基因联合上海市肺科医院、中国医学科学院肿瘤医院、山东省立医院、上海瑞金医院、中国医科大学附属第一医院等多个医疗中心,运用国内领先的大Panel测序技术(>400基因)对93例奥希替尼耐药进展的中国肺癌患者样本进行了深入的耐药机制综合性研究,相关科研成果在肿瘤学国际主流期刊Clinical Cancer Research(临床癌症研究,IF:9.619)上发表(http://clincancerres.aacrjournals.org)[1]。

该研究最引人注目之处不仅是样本规模上的突破,更在于液体活检技术的纯熟应用,发现多个新型耐药突变位点,堪称真正意义上的Osimertinib耐药机制最全解析,也为下一代EGFR TKI类靶向药物的研制提供了新的思路。

人群临床信息

该项研究收集到的93例样本,全部是来自进行奥希替尼治疗后耐药进展的患者。这些患者的官方用药史中明确记录了其中90例(97%)患者使用过吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼等第一、二代EGFR TKI类药物。剩下3位患者中有1位一线治疗时就使用奥希替尼,另2位经历过VEGFR抑制剂-贝伐单抗的治疗。除此之外,实验同时获得了12例奥希替尼用药前的样本,作为用药后进展样本的对照参考。但从上述临床信息中,值得注意的是:全部样本中约90%为体液样本(81例血浆+2例胸腔积液),这无疑为液体活检技术的应用推广提供了宝贵的经验和参考。

才遇792又见718

实验结果显示,91%的患者检测到了EGFR基因驱动突变(Ex19delL858REx20ins),同时19%的患者样本中发现了EGFR基因扩增。而EGFR“著名耐药位点C797S突变检出22例患者(24%),与此同时,还检测出2例C797G(与C797S突变共同存在)和2例C796突变。

93例肺癌Osimertinib耐药患者基因突变图谱

之前,世和基因与上海市肺科院医院周彩存教授团队合作报道的EGFR L792F/Y/H位点突变(http://www.jto.org/article/S1556-0864(17)30010-2/fulltext)[2]在本次研究中检测出11例(12%),并且这些L792突变依旧表现出与T790M突变顺式发生,却与C797S突变反式发生的规律。科研雄关路漫修远,直挂云帆上下求索。通过大量体外细胞学实验和蛋白质功能学分析进行反复验证,再对比相同患者服药前、耐药后样本测序结果,我们最终推断:L792位点突变是奥西替尼用药进展后产生的耐药亚克隆之一。

不仅如此,研究中还检测到了7例EGFR L718Q/V突变(8%)。其中L718V突变刚刚在世和基因与中国医学科学院肿瘤医院应建明教授共同合作研究的一个经典病例中被发现,并报道在Lung Cancer上[3]。而后续的体外细胞学实验和蛋白质模型分析再次证明,L718突变同样可能阻断奥西替尼与EGFR蛋白的结合,从而造成耐药。更有意思的是,大部分发生EGFR L718突变的样本没有检测到EGFR C797突变。这意味着EGFR L718突变很可能是独立于C797突变的另一种奥希替尼耐药突变位点,而未来新药的研制也因此迎来了一抹曙光。

MET基因扩增:昙花一现or暗香浮动?

除了EGFR基因的耐药突变位点,研究中还发现了大量的管家基因失活突变和表皮生长因子下游相关基因的激活突变,诸如TP53PIK3CAKRAS等等。这与以往其他的研究结果相符合[4]。而同样作为独立于EGFR基因突变的旁路耐药机制,MET扩增也被检测到5例(5%),另有2例MET基因点突变。

但需要重点指出的是,这些MET基因扩增突变大部分由血浆样本检出。鉴于以往的报道[5],采用cfDNA技术检测基因拷贝数变异的灵敏度要低于新鲜组织的检测结果,所以我们不禁怀疑:一直以来,MET扩增的总体发生频率是否被低估了?当然想要排除亦或证明此猜测,还需要更多大型队列研究。

结 语

围绕中国肺癌人群,特别是靶向治疗后耐药机制的研究,世和基因已投入数十个动态监测项目和体外细胞实验。秉持着“科学为先,患者至上“的世和精神,我们再次投身到该领域的临床研究中,与国内多个权威医疗中心跨地域通力合作,不仅巩固了之前的研究成果,更协力开创了国内第三代EGFR TKI耐药机制大型队列研究的先河。立足过去,掌握现在,展望未来,世和基因期待与更多的学者专家能开展癌症领域临床科学研究,促进肿瘤精准医学的不断进步,在临床服务和科学研究双方面再攀高峰,更上一层楼!

参考文献:

[1] Zhe Yang, Nong Yang, Qiuxiang Ou, et al.Investigating novelresistance mechanisms to third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitorosimertinib in non-small cell lung cancer patients.Clinical Cancer Research.2018:doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310.

[2] Kai Chen,Fei Zhou,Wenxiang Shen , et al.Novel Mutations on EGFR Leu792 Potentially Correlate to AcquiredResistance to Osimertinib in Advanced NSCLC. Journal of Thoracic Oncology.2018;12(6):65-68.

[3] Yutao Liu,Yan Li,Qiuxiang Ou,Xue Wu, et al.Acquired EGFR L718V mutation mediates resistance to osimertinib innon-small cell lung cancer but retains sensitivity to afatinib.Lung Cancer.2018;118:1-5.

[4] Ramalingam SS, Yang JC, LeeCK, Kurata T, Kim DW, John T, et al. Osimertinib As First-Line Treatment522 of EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.Journal of clinical oncology : official523 journal of the American Society of Clinical Oncology 2017:JCO2017747576doi524 10.1200/JCO.2017.74.7576.

[5] Shu Y, Wu X, Tong X, Wang X,Chang Z, Mao Y, et al. Circulating Tumor DNA Mutation Profiling by436 Targeted Next Generation Sequencing Provides Guidance forPersonalized Treatments in Multiple Cancer437 Types. Scientific reports 2017;7(1):583 doi10.1038/s41598-017-00520-1.

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本文由 SEQ.CN 作者:戴胜 发表,转载请注明来源!

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