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《自然》重磅研究:未知靶点的癌症治疗有了新思路!基因组“增强子”区域可作为癌症靶向治疗的新靶标

近年来,测序技术的发展及靶向治疗的应用大大推动了肿瘤的精准治疗。但对于许多恶性肿瘤而言,仍有许多遗传驱动因素是未知的。以儿童脑癌为例,室管膜瘤是儿童中最常见的脑癌之一,可发生在任何年龄并具有高度的异质性。但不幸的是,迄今为止其发病的遗传因素几乎是未知的,因此缺乏有效的分子靶点,更没有相应的靶向疗法。此外,化疗对室管膜瘤几乎无效,尽管患者接受了手术和放疗,但是癌症往往还会复发。

面对这样的疾病,全世界生物学家和医务工作者正在积极探索潜在的治疗方向。近日,一项发表在《自然》期刊的重磅研究为癌症靶向治疗带来了新的突破方向。来自德国NCT海德堡Hopp儿童癌症中心(KiTZ)、美国俄亥俄州克利夫兰诊所和加拿大多伦多病童医院的研究人员,通过靶向基因组上的“超级增强子”区域开发出一种全新的分子诊断方法,用于治疗室管膜瘤,为癌症的靶向治疗开辟了新的发展方向。相关研究成果于12月20日发表在《自然》期刊,论文题为“Therapeutic targeting of ependymoma as informed by oncogenic enhancer profiling”。

NCT海德堡Hopp儿童癌症中心(KiTZ)由海得尔堡大学医院和德国癌症研究中心(DKFZ)共同成立。为寻求室管膜瘤的新型治疗方法,KiTZ的一组科学家与美国、加拿大的研究者合作,采用新方法探索了调节基因活性的基因组区域,即所谓的“增强子”。在这些增强子中,具有较强增强子潜力的被称为“超级增强子”。此前研究已经证明,“超级增强子”与多种癌症类型的肿瘤发展密切相关。

图:室管膜瘤亚组的特定增强子

2013年,美国怀特黑德生物医学研究所科学家在《细胞》期刊发表了一项研究,首次对“超级增强子”进行了报道。研究发现,“超级增强子”能够控制并影响人类和小鼠的大量细胞型。同时,“超级增强子”富集在基因组的变异区,而这些变异区与多种疾病密切相关,所以它们最终可能在疾病诊断与治疗方面发挥重要作用。

近日发表的这项研究让基于“超级增强子”的靶向治疗有望成为现实。论文通讯作者、德国癌症研究中心的Marcel Kool表示:“我们应用多种遗传学和表观遗传学分析方法,检测了42例室管膜瘤样本,最终鉴定出约1700种‘超级增强子’,并将它们分配到室管膜瘤的特异性分子组中。随后我们证明,这些超级增强子中有许多能影响癌症发展相关基因的活性。”

图:15个超级增强子功能验证流程

研究人员最终选取了15种最常见的“超级增强子”进行研究,并证明这些增强子元件能够调控关键的细胞过程,因此可以作为靶向治疗的靶标。换句话说,在找到“超级增强子”的调控通路后,使用特定的药物对通路进行阻断,就可以控制室管膜瘤的发展。更加令人振奋的是,在尝试使用相应的药物阻断调控通路后,室管膜瘤细胞放慢了生长速度,并最终消失。

该研究结果为室管膜瘤提供了全新的治疗方案。更重要的是,对于其他缺乏良好药物治疗方法的恶性肿瘤,“超级增强子”或许可以成为突破点,成为重要的治疗靶点和鉴别重要基因的生物标志物,为开发出更多癌症靶向治疗指明方向。

参考文献:

1. Therapeutic targeting of ependymoma as informed by oncogenic enhancer profiling

2. Molecular super enhancers: A new key for targeted therapy of brain cancer in children

3. Master Transcription Factors and Mediator Establish Super-Enhancers at Key Cell Identity Genes, Cell, April 11, 2013

4. Selective Inhibition of Tumor Oncogenes by Disruption of Super-enhancers",Cell,April 11, 2013

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本文由 SEQ.CN 作者:陈初夏 发表,转载请注明来源!

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