乳腺癌是最常见的癌症之一，它是女性中发病率最高的恶性肿瘤。在全球范围内每年都有100多万名新诊断的患者。每8位美国女性，有一位在一生中有机会被确诊为乳腺癌，每10位中国女性肿瘤中有1.5个为新发乳腺癌患者。乳腺癌风险受遗传影响，虽然之前已知105个遗传区域与乳腺癌相关，但是它们对于患病风险的影响在很大程度上仍未可知。

10月23日，Nature和Nature Genetics期刊同期发表了两篇论文，介绍了与乳腺癌风险上升相关的遗传变异，这将有利于改进乳腺癌的早期筛选和检测方法，并可能为新药物的研发提供思路。据悉，科学家分析了275,000名女性的遗传数据，其中146,000人被诊断患有乳腺癌。两篇论文的成果均来自“OncoArray Consortium”，一个致力于研究常见癌症的基因位点的科学联盟。OncoArray Consortium的项目涉及来自六个大洲的约300个不同机构的550名研究人员，其总体目标是对乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌和肺癌的遗传结构和机制进行探索。

第一项研究在线发表于Nature期刊，题为“Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci”。文章报道了一项全基因组关联性分析（GWAS）的研究结果，研究人员对122977名欧洲乳腺癌患者和105974名对照者进行了基因分型阵列和SNP分析，在已知和新的风险位点之间发现了潜在联系。同时，他们对14068名东亚乳腺癌患者和13104位无乳腺癌东亚人进行了基因数据分析，证实了许多以前认为与乳腺癌相关的基因位点，同时确定了65个新的基因位点与乳腺癌有显著关联。这可以解释18%的家族性乳腺癌相对风险。

SNP 与乳腺癌风险关联性

据了解，研究中采用了一种新的计算方法：INQUISIT。研究团队利用现有的染色质免疫沉淀序列、RNA序列和其他乳腺细胞基因组数据对风险位点的功能变异进行了分析，发现明显的调控区域和候选基因容易发生乳腺癌的体细胞突变。

“大多数可信风险位点的单核苷酸多态性（SNP）处于远端调控元件中，通过整合计算机集成数据预测乳腺细胞中每个位点的靶基因，我们证明了乳腺癌候选靶基因和体细胞驱动基因之间有很强的重叠。”共同高级作者剑桥大学的癌症遗传流行病学研究者Douglas Easton和同事们写到。这些结果为进一步认识乳腺癌的遗传易感性提供基础，并将改进用于个体化筛查和预防的遗传风险评分。

第二项研究同样于23日发表在Nature Genetics期刊，题为“Identification of ten variants associated with risk of estrogen-receptor-negative breast cancer”。研究人员研究了与乳腺癌的特殊亚型——雌激素受体阴性乳腺癌有特殊联系的变异体。该研究同样由Easton和来自英国、美国、加拿大以及荷兰的研究人员共同完成。研究人员利用GWAS比对分析人群基因组，包括近21468位雌激素受体阴性乳腺癌患者，18908位BRCA1突变携带者（9414位乳腺癌患者），大约100594位健康对照者，研究了单核苷酸多态性和雌激素受体阴性乳腺癌风险的关联性。

他们的风险变异研究证实了以前在雌激素受体阴性乳腺癌病例中或BRCA1突变携带者中发现的11个SNPs中的10个新风险位点，同时也发现了9个不相关位点，包括细胞周期基因CCNE1及周围的10个变异、编码钙黏蛋白的CDH2基因等。

在与乳腺癌相关的变体中，包括Nature新研究中确定的新风险位点，研究人员发现了105个SNP位点与雌激素受体阴性乳腺癌易感性重叠。文章称这可以解释该乳腺癌16%的家族性风险。该发现有助于改进风险预测，更好地了解雌激素受体阴性乳腺癌的生物学基础。

研究团队在ASHG中报告称，团队有针对性的比较大约6000个家族性乳腺癌患者与未受癌症影响个体的候选基因的靶向序列。基于这些序列，结合现有的研究观点，研究人员将范围缩小到在乳腺癌中高表达的一些基因。利用这组基因，研究人员已经开始整合一个多基因乳腺癌预测评分系统，不仅包括常见的风险变异，还包括与中等、高等乳腺癌风险相关的罕见变异。

研究发现的新位点将有助于乳腺癌的易感基因变异标记，有利于改进乳腺癌的早期筛选、检测，并可能为新药物的研发提供思路。

参考资料：

Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci，doi:10.1038/nature24284

Identification of ten variants associated with risk of estrogen-receptor-negative breast cancer，doi:10.1038/ng.3785