近日，英国剑桥大学领导的一个国际研究团队在Cell子刊Med发表了题为“SMIM1 absence is associated with reduced energy expenditure and excess weight”的文章。通过大规模人群的分析数据，研究团队发现携带SMIM1基因纯合缺失的个体表现出体重超标、血脂异常、瘦素/脂联素比率改变、肝酶增加和甲状腺激素水平降低等，伴随而来的是静息能量消耗的减少。因此，该研究揭示了一种新的超重或肥胖的遗传倾向，这一发现有朝一日可能会带来新的肥胖治疗方法。

文章发表在Med

在488376名参与者的数据中，研究鉴定了104名SMIM1纯合缺失基因个体（SMIM1-/-）。分析发现，与SMIM1正常基因型（SMIM1+/+）个体相比，SMIM1-/- 个体的体重、BMI、腰围、双臂脂肪量、甘油三酯水平、肝酶水平（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶）和尿酸水平更高。就体重水平而言，这些差异相当于女性平均多了4.6公斤，男性平均多了2.4公斤。随后，研究团队对BMI的影响进行了调整，去除了与身体成分特征的关联，结果发现与甘油三酯、肝酶和尿酸盐水平的相关性并不完全依赖于BMI。

图1. UKB队列中SMIM1+/+和SMIM1-/- 个体的差异分析

为了进一步证实以上发现，研究团队相继获得了独立于上述队列的25名SMIM1-/- 个体的血液样本和健康数据，用于对代谢相关分析物进行广泛调查。研究观察到SMIM1-/-个体的体重也有增加的趋势，但可能是由于样本量较小，未达到显著阈值。SMIM1-/-个体丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶平均水平升高的结果也得到了重现，其量级与UKB中观察到的相似，SMIM1-/-个体的瘦素/脂联素比值发生了改变，脂肪酸和脂肪质量也出现了增加。此外，研究还发现SMIM1纯合缺失个体的总三碘甲状腺原氨酸和甲状腺素的平均水平较低，而促甲状腺激素的水平虽然偏于正态分布的底部，但并没有显著不同。

接下来，研究团队在国家健康研究所国家生物资源（NIHR-NBR）队列中，进一步验证了SMIM1纯合缺失与代谢指标的关联，并对12名SMIM1纯合缺失个体进行了为期2天的代谢评估。结果显示，SMIM1纯合缺失个体的静息能量消耗降低，平均游离总三碘甲状腺原氨酸水平降低，但游离甲状腺素水平未见明显差异。这些结果提示SMIM1可能参与下丘脑-垂体-甲状腺轴的作用，后续基于测序数据的分析表明，SMIM1可能在该轴中发挥一种或多种作用，但其具体分子机制仍需进一步研究。

图2. NIHR-NBR队列中SMIM1+/+和SMIM1-/-个体的代谢差异

总之，该研究确定了SMIM1纯合缺失个体的一系列代谢特征改变，包括脂肪量过多、肝功能改变、甘油三酯和脂蛋白代谢改变等，这些特征部分是由于能量消耗减少导致的，是肥胖的一个主要促进因素。需要注意的是，SMIM1对血脂异常和肝功能的影响更为直接且明显，因为这些参数在BMI校正后仍具有显著性。

https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(24)00219-8