近年来，基因组学和机器学习的进步使得用于癌症筛查、监测和治疗选择的液体活检得以发展。多癌早期检测（MCED）主要基于液体活检技术，借助高通量测序检测血液中是否存在癌症相关异常分子特征，有望提高癌症筛查的效率和便捷性，并且具有较低的风险。
近日，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心、Exact Sciences、梅奥诊所、GRAIL等单位的联合研究团队在顶级医学期刊The Lancet发表了题为“Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study”的文章，报道了前瞻性队列研究PATHFINDER的最终研究成果，探讨了GRAIL的MCED用于癌症筛查的临床可行性。结果显示，MCED不仅可以在三个月时间内为大多数参与者提供诊断解决方案，缩短了患者的癌症确诊时间，其检测结果还有助于改善阳性患者的后续临床检查路径。
文章发表在The Lancet
该研究使用的MCED可以检测细胞游离DNA（cfDNA）中的癌症特异性DNA甲基化模式，并预测癌症的组织来源。该检测在循环细胞游离基因组图谱（CCGA）中已进行开发并验证，结果表明，靶向甲基化的MCED检测从一次抽血中检测出了50多种不同癌症类型的甲基化信号，并准确预测了1435名参与者中1273人的癌症信号组织来源。此次，The Lancet发表的这项最新研究支持了MCED筛查癌症的可行性，并强调了进一步研究MCED临床应用的必要性。
在2019年12月12日至2020年12月4日期间，PATHFINDER研究招募了6662名50岁以上且没有癌症症状的参与者，其中55.6%伴有肿瘤高危因素。该队列中6625人（99.4%）具有临床可评估性，6621人（99.4%）具有可分析的MCED结果。所有参与者都进行了12个月的随访，以确定癌症诊断率。
图1. 总体研究流程图
在6621名参与者中，MCED检测到92人（1.4%）携带癌症信号，其中57人（62%）没有癌症诊断（假阳性），35人（38%）最终被诊断为癌症（真阳性）。在未检测到癌症信号的患者中，6529例患者中6235例（95.5%）为真阴性，86例（1.3%）为假阴性，208例（3.2%）在研究结束时未进行癌症状态评估。
在92名检测到癌症信号的参与者中，有2人在MCED结果返回之前开始诊断评估，这些结果不包括在诊断检测范围的分析中。其余90名检测到癌症信号的参与者的数据分析显示，73%真阳性参与者和42%假阳性参与者可在3个月内获得诊断，诊断的中位时间为79天，35例真阳性参与者诊断确诊的中位时间为57天，57例假阳性参与者为162天（图2，3）。以上结果表明，MCED有助于缩短癌症患者的临床确诊时间。
图2. 真阳性参与者的确诊周期
图3.假阳性参与者的确诊周期
在90名MCED结果阳性的参与者中，有76人进行了实验室检测，33人中的26人（79%）结果为真阳性，57人中的50人（88%）结果为假阳性。最常见的实验室检测包括代谢组、全血计数和蛋白质肿瘤标志物。83人（92%）至少进行了一次成像检测，其中44人（53%）进行了不止一次成像检测，33人中的30人（91%）结果为真阳性，57人中的53人（93%）结果为假阳性。
在90名由MCED结果触发的诊断评估参与者中，有44人（49%）至少进行了一次手术。与假阳性的参与者（57人中的17人（30%））相比，更多的真阳性参与者（33人中的27人（82%））接受了手术。3名真阳性患者接受了手术治疗（肠系膜淋巴结切除、肠系膜肿块和肠系膜淋巴结活检），只有1个假阳性结果的参与者在异常成像的提示下进行了手术（腹股沟睾丸切除术）。上述结果说明，MCED阳性参与者可通过实验室或影像学检查进一步明确诊断或排除，减少不必要手术的几率。
图4. 检测到癌症信号参与者的诊断干预程度
当加入美国预防服务工作组（USPSTF）的护理筛查标准时，与单独的标准筛查相比，MCED检测到的癌症数量增加了一倍以上。在检测到癌症信号检测结果的参与者中，35名真阳性参与者中诊断出36种癌症（一名参与者被诊断出两种癌症），标准筛查确定了29种癌症。36种癌症包括19例实体瘤和17例血液恶性肿瘤，其中28人（80%）为新发癌症，6人（17%）为复发癌症，1人（3%）被诊断出两种癌症。此外，在排除1例组织来源不确定的参与者后，34个真阳性参与者中33个的第一次或第二次预测结果正确，表明MCED对癌症信号来源（CSO）预测的准确率为97%。
在新诊断癌症的真阳性患者中，29种癌症中有14例（48%）为I-II期（图5）。MCED在35名参与者中发现了26例（74%）没有USPSTF筛查建议的肿瘤类型，包括胆管癌、小肠癌、胰腺癌和梭形细胞瘤。大多数假阴性的新诊断癌症为I-II期（55/75）。在86名假阴性参与者中，11人（13%）发现了复发性癌症。MCED的总体PPV为38%（35/92），阴性预测值（NPV）为98.6%，特异性为99.1%。
图5. MCED结果阳性后被诊断为癌症的汇总
PATHFINDER研究启动后，MCED的改进版本被开发出来。该研究同时评估了MCED早期版本和改进版本的性能，作为关键的次要终点。结果显示，改进后的MCED的PPV为43.1%，特异性提高到99.5%。改进的MCED将血液组织来源预测的假阳性参与者比例从61%减少到12%，CSO预测准确率为88%。
该研究中未报告因MCED导致的与研究相关的严重不良事件，诊断检查中也未报告任何不良事件。
PATHFINDER的最终研究成果标志着多癌早期检测领域迈出了重要一步。该最新研究确定了MCED检测在临床实践中的可行性，并描述了在收到阳性检测提示可能的癌症诊断后所进行的诊断评估。当MCED检测呈阳性且存在癌症时，该检测准确地预测了肿瘤的起源，并且缩短了患者的确诊时间。重要的是，MCED检测出了许多常规筛查无法检测到的癌症类型。该研究还提供了检测性能特征的初步估计和这一新兴技术的最终诊断特性，为更大规模的研究奠定了基础，即探究MCED作为一种癌症筛查策略的安全性、实用性和临床有效性。
纪念斯隆凯特琳医学院医学系主任Deb Schrag博士表示：“利用血液样本同时筛查多种类型癌症的可能性是有希望的，因为目前许多类型的癌症还没有有效的筛查策略，而确定有效的筛查策略需要大量的时间和精力。PATHFINDER研究是一项实验性非随机研究，旨在评估患者和临床医生对筛查多种癌症类型的血液检测的反应。筛查检测在1.4%的参与者中发现了癌症信号，其中0.5%的人被确诊患有癌症。在绝大多数情况下，该检测都能准确预测癌症的类型。这项研究证明了通过血液检测筛查多种癌症的可行性，并为建立临床效用和成本效益所需的大型对照试验奠定了基础。”
GRAIL首席医疗官Jeffrey Venstrom博士表示：“PATHFINDER研究为MCED如何应用于临床提供了重要见解，并展示了其在临床实践中对符合条件的患者进行癌症筛查的额外益处。如果将MCED添加到推荐的单一癌症筛查中，有可能以低假阳性率增加检测到的癌症数量。此外，GRAIL的MCED可以预测癌症的起源信号，从而产生更有效和有针对性的诊断评估，有助于减少不必要的检查和成本。我们相信这项研究有助于为其临床应用铺平道路，目的是减轻晚期癌症的负担。”
1.Deb Schrag et al. Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study. The Lancet. 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01700-2.
2.Final Results From PATHFINDER Study of GRAIL’s Multi-Cancer Early Detection Blood Test Published in The Lancet
https://grail.com/press-releases/final-results-from-pathfinder-study-of-grails-multi-cancer-early-detection-blood-test-published-in-the-lancet/
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