近期，美国丹娜-法伯癌症研究所、哈佛大学医学院以及意大利帕维亚大学等研究团队合作，对438,890名英国生物银行（UKB）参与者的遗传数据、实验室数值和MN结果数据进行分析，确定了能够预测MN事件风险的CHIP/CCUS特征。研究团队通过统计、整合加权特征进一步开发了CH风险评分模型CHRS，这是一种简单的预后模型，可用于区分普通人群和患者队列中的高风险和低风险CHIP/CCUS患者。相关结果发表在NEJM Evidence上，文章题为：“Prediction of Risk for Myeloid Malignancy in Clonal Hematopoiesis”。

文章发表在NEJM Evidence

研究团队共纳入438,890名符合研究条件的UKB参与者，分析了其中193,743人（推导队列）的全外显子组测序数据，最终确定了11,337名符合CHIP或CCUS标准的个体（图1）。与先前研究一致，研究发现，DNMT3A、TET2和ASXL1是CHIP/CCUS中最常见的突变基因；与CHIP相比，CCUS患者的VAF更高、MN的累积发病率也更高。

研究团队对每个基因进行Cox比例风险模型分析，并依据性别、癌症史和吸烟史进行调整。结果显示，SRSF5、SF2B3、ZRSR1、JAK2、RUNX2和IDH1突变为高风险突变；剪接因子基因、AML-like基因突变与MN事件发生风险增加相关（9.26倍和13.8倍），可归为高风险基因。此外，虽未观察到TP53相关突变与MN事件之间的直接关联，但鉴于已有研究经验，研究团队依旧将其添加至最终高风险突变列表中。

图1. CHIP/CCUS参与者MN风险的特征。来源：NEJM Evidence

研究团队使用基于条件概率的RP分析来确定能够预测MN事件10年发生概率的关键因子，对CHIP/CCUS患者群体进行分析（图2）。结果显示，概率从0.0077到0.85不等，显示MN风险的显著差异性。

CHRS值被定义为每个预后变量的加权评分之和，多数CHIP/CCUS患者的CHRS值较低。研究团队定义了三个风险组：高风险（CHRS≥12.5）、中等风险（CHRS为10~12）和低风险（CHRS≤9.5）。相对于低风险CHIP/CCUS，中高风险CHIP/CCUS的MN事件发生风险分别高11.8倍和101.1倍。此外，高、中、低风险CHIP/CCUS组MN事件的10年累积发病率分别为52.2±4.96%、7.83±0.807%和0.669±0.0827%。

CHRS组显示出明显的生存差异。高风险CHIP/CCUS患者的10年生存率为51.2±4.51%，中高风险CHIP/CCUS患者为84.0±1.06%，低风险CHIP/CCUS患者为93.7±0.243%，没有CHIP/CCUS的个体则为95.8±0.0471%。与中低风险CHIP/CCUS相比，高风险CHIP/CCUS中CH相关合并症的风险更高，包括缺血性心血管疾病、动脉和静脉血栓栓塞性疾病、慢性肾脏疾病等。

图2. CHRS分布和风险分层。来源：NEJM Evidence

研究团队纳入245,147名UKB参与者组成验证队列，对CHRS模型进行验证。结果显示，CHRS的C指数为0.799±0.015，表明其在验证数据集和推导数据集中表现相同。接下来，研究团队将CHRS应用于两个独立的患者队列（DFCI/BWH CHIP/CCUS队列、Pavia CCUS队列），在临床环境中对其进行验证（图3）。在上述两个队列中，CHRS的C指数均超过0.7；与UKB队列相比，两个血液病患者队列具有更高的CHRS值。此外，在典型CHIP/CCUS 患者中，CHRS准确区分了疾病进展为MN的高风险及低风险个体。上述结果表明了CHRS在临床环境中的有效性。

图3. CHRS在血液病患者队列中的验证。来源：NEJM Evidence

综上所述，该研究报告了预测CHIP/CCUS中MN事件所需的遗传特征，并将其纳入预测髓系恶性肿瘤的新预后模型CHRS。CHRS明确定义了三个不同的CHIP/CCUS风险组，并显示绝大多数CHIP和CCUS中进展为显性MN事件的绝对风险较低。CHRS为CHIP/CCUS患者的预后预测提供了一个直观框架，允许优先对最有可能进展为MN的少数CHIP/CCUS患者进行强化监测和治疗干预，有助于临床决策和研究。