循环肿瘤DNA(ctDNA)由肿瘤细胞死亡后释放到体循环中,理论上是来自不同转移部位的肿瘤DNA混合物,可以充分体现肿瘤的异质性。因此ctDNA可以作为mBC患者监测临床预后和治疗疗效的指标,并可根据ctDNA特定的变异指导mBC患者的后线治疗。
研究设计
图1. 分组临床设计方法
表1. 入组人群的基本特征
研究结果
在参加该试验的223例患者中,190例患者(85%)在基线ctDNA被检出阳性,此外有132例患者(69.5%)检测到了可以提示临床靶向治疗的ctDNA 突变。研究结果显示,频繁突变的基因是TP53、PIK3CA、ERBB2、BRCA1、ESR1、CDK12和FGFR。除TP53外,其它基因变异均存在相关药物。(图2)
图2. ctDNA变化图谱
如下表所示(表2),具有FGFR/VEGFR突变的患者接受抗VEGFR/FGFR抑制剂单用或者联合化疗治疗,具有影响细胞增殖突变的患者使用细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂(Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, CDK4/6i)治疗;具有同源重组修复(homologous recombination repair, HRR)通道突变的患者,接受PAPR抑制剂(PAPRi)治疗;具有PI3K/mTOR通路基因相关突变的患者接受PI3K/mTOR抑制剂治疗。结果显示,该研究发现绝大部分ctDNA阳性患者存在药物相关的基因变异,可用于指导临床用药。
表2. 不同突变类型的患者用药方案
经过两个治疗疗程后,通过影像学的方式对223例患者进行临床疗效评估(图3)。总体而言,45例患者疾病进展(PR), 92例患者疾病稳定(SD), 86例患者部分缓解(PR),疾病控制率(DCR)高达79.8%。在ctDNA指导治疗组(DDAT)中,89.4%的患者肿瘤PR或SD(118例),但是医师决策治疗组(PCT)中仅65.9%的患者PR或SD(60例),DDAT组有显著的临床获益(P<0.0001)。
图3. 223名患者临床疗效评估
根据治疗策略进行亚组分析,生存曲线分析结果显示DDAT组的患者相较PCT组的患者具有更长PFS(6.3 vs 4.3 月,P<0.001)(图4)。此外,DDAT组的患者相较PCT组ctDNA阳性但是缺乏可用药物的患者同样具有更长PFS(6.3 vs 4.7月,HR: 0.56, 95%CI: 0.38-0.82, P=0.003)(图5)。COX分析结果也同样表明DDAT组的患者风险比显著低于所有PCT组的患者(HR:0.49, 95%CI: 0.33-0.73, P=0.0004)和PCT组ctDNA阳性但是缺乏可用药物的患者(HR:0.59, 95%CI: 0.39-0.91, P=0.02)(表3)。上述结果均表明,利用ctDNA检测存在药物靶点的患者的临床获益好于PCT组的患者。
图4. DDAT组的患者较于PCT组的患者具有更长PFS
图5. DDAT组的患者较于PCT组ctDNA阳性但是缺乏可用药物的患者同样具有更长PFS
表3. 所有患者(n=223)和ctDNA改变患者(n=190)的多元COX回归分析
为了阐明不同的分子亚型对转移性乳腺癌临床获益的影响,该研究利用层次聚类的方法对223例患者的ctDNA结果进行聚类。研究结果表明,mBC的基因变异可以分成4种亚型,分别是subtype 1(extracellular function,ECF同血管生成相关)subtype 2(cell proliferation, CP, 细胞增殖相关),subtype 3(nuclear function, NF, DNA修复相关)和 subtype 4(cascade signal pathway, CSP, PI3K/mTOR, MAPK等信号代谢通路相关)。
为了评估不同的分子亚型对PFS临床获益的影响,该研究采用单因素COX分析的方法,其结果如下图所示。subtype 3亚型(NF)的患者相较于PCT的患者获得了显著获益(HR:0.394, 95% CI 0.238-0.652, P=0.0003),同时,subtype 4亚型(CSP)的患者较于PCT患者获得了更好的临床获益(HR:0.142, 95% CI 0.094-0.215, P<0.0001)(图6)。但subtyple1(ECF)和subtype 2(CP)亚型没有获得显著的临床获益(P>0.05)。上述结果表明,DDAT组中特别是具有能够影响信号通路和DNA修复变异的患者能够获得更好的临床获益。
图6. 基于ctDNA亚型的无进展生存风险比亚组分析
研究结论
本文由 SEQ.CN 作者:白云 发表,转载请注明来源!