在儿童肿瘤中，白血病是最常见的恶性肿瘤，其中15%~20%的儿童白血病属于急性髓系白血病（AML），且患者预后较差。目前，基于NGS技术的基因组图谱已经阐明了儿童AML的基因组特征，并检测了关键的分子变化，确定了关键驱动突变和患者预后之间的关系，极大地提高了人们对儿童AML基因和分子复杂性的理解，同时促进了精准诊断和患者管理的临床方案的实施。
近期研究表明，包括AML在内的儿童和成人肿瘤的基因组图谱存在显著差异。例如，与成人相比，儿童AML中MYC、ITD和WT1的突变频率较高；DNMT3A和TP53的突变频率较低。同时，成人实体瘤研究也表明，不同种族遗传背景可能对疾病发生和进展的分子驱动因素产生深远影响。
值得注意的是，虽然全面的基因组研究揭示了儿童AML中的关键基因突变，但这些研究主要基于西方人群患者的基因组图谱。当前中国儿童AML患者基因组图谱仍然缺失，严重阻碍了中国儿童AML的精准用药和临床护理。
近日，上海交通大学&卫生部儿童血液肿瘤重点实验室的研究团队在Nature Communications发表了题为“Distinct genomic landscape of Chinese pediatric acute myeloid leukemia impacts clinical risk classification”的文章。研究团队进行了中国儿童AML全基因组和转录组学研究，分析了驱动因子改变及其预后相关性，发现中国和西方儿童AML患者的基因突变谱存在显著差异。同时，研究人员提出了一种改进的预后风险分类模型，能够更好地反映中国儿童AML患者的不良事件风险。该研究强调了群体遗传背景在精准医学中的重要性。
该研究纳入了2001年至2018年，292名在上海儿童医院诊断和治疗的中国AML患儿，中位年龄为5.3岁。转录组测序数据分析显示，292名患者中的200人（68.5%）有97个基因发生224频次的重排。与此前的报道一致，在中国儿童AML患者中检测到的最常见融合包括RUNX1-RUNX1T1（28.1%），KMT2A重排（15.4%）和NUP98重排（5.8%）。此外，在3例患者中发现了涉及XPO1基因的帧内融合，其中包括2例XPO1-TNRC18融合和1例XPO1-MLLT10融合。有趣的是，所有携带XPO1-TNRC18的病例都属于M7亚型，并且没有任何已知的AML驱动基因融合，这提示这种融合可能是这些病例中AML的潜在驱动因素，并可能定义了一个前所未知的分子亚型。另外，研究人员还发现了此前未检测到的基因重排，包括PTPRA-FUS, ZEB2-ATIC和MSI2-UBE3C。
图1. 中国儿童AML队列中融合基因的鉴定，来源：Nat Commun
研究团队采用组合策略（PeCanPIE突变致病性分析结合MutClan突变聚类分析）分析了研究队列患者的潜在驱动突变。总体而言，81.8%的病例均可检测到驱动序列突变，平均每个病例检测到3个驱动序列突变。在所有驱动因子中，有10个基因在超过5%的患者中重复出现，包括FLT3（19.2%）、KIT（18.5%）、NRAS （17.8%）、KRAS（9.2%）、CEBPA（8.2%）、ASXL2（7.2%）、PTPN11 （6.2%）、CSF3R（5.1%）、GATA2（5.1%） 和JAK2（5.1%）。
图2. 中国儿童AML队列中驱动突变的排序，来源：Nat Commun
虽然上述基因组突变在儿童AML中大多数已被报道，但研究发现中国队列与西方儿童AML存在显著不同的基因突变特征。在21个驱动基因中，有10个基因的突变频率存在显著差异。其中，4个在中国儿童患者中突变频率较高，包括ASXL2、JAK2、CSF3R-CY和KIT-E17；另一方面，中国儿童患者FLT3、FLT3 -ITD、NRAS、TET2等突变频率较低。
图3. 中国和西方儿童AML驱动突变的比较，来源：Nat Commun
生存分析显示驱动基因突变与患者预后相关。与之前的报道一致，研究人员发现CBFB-MYH11融合与预后良好相关，而NUP98-KDM5A/NSD1、FUS-ERG、CBFA2T2-GLIS2融合与预后不良相关。此外，RUNX1-RUNX1T1融合和KMT2A重排的患者表现出类似的5年无进展生存率。同时，研究发现CEBPA、NPM1和GATA2突变与良好的预后相关；而RUNX1和FLT3-ITD的突变与较差的预后相关，这与之前在西方队列中的发现一致。
图4. 中国儿童AML的预后分析，来源：Nat Commun
根据该研究建立的临床相关性，研究团队改进了欧洲白血病网络 （European LeukemiaNet, ELN） 遗传风险分类模型，并提出了SCMC-pAML模型。该模型调整了几种基因突变的风险分类，例如FUS-ERG、CBFA2T3-GLIS2、NUP98-KDM5A和NUP98-NSD1被归为高危组（HR），KMT2A重排被归为中危组（IR）。重要的是，RUNX1-RUNX1T1融合的患者，在之前的模型中与良好的预后相关，根据随后获得的突变，包括CSF3R和KIT-E17突变，则可以进一步细分。
总的来说，与ELN模型相比，SCMC-pAML模型可识别出更多的HR患者和更少的低风险（LR）患者，以及数量相似的IR患者。虽然两种模型分类的危险组别显示患者预后存在显著差异，但SCMC-pAML模型中LR和IR组表现出更有利的临床结果。
图5. 改进后的中国儿童AML风险分层，来源：Nat Commun
综上所述，该研究分析了中国儿童AML队列中驱动突变的全面基因组图谱。通过与西方队列中的驱动突变进行比较，研究团队描绘了中国儿童AML独特的突变谱，并揭示了两组人群之间的显著差异，包括驱动突变频率等，这些均与患者的预后显著相关。研究团队推测，与这些基因组特征相关的遗传多态性可能是导致群体间突变频率不同的原因之一。该研究发现进一步阐明了中国儿童AML的复杂性，并强调了在精准医疗时代建立临床管理风险分层时考虑种族背景的重要性和必要性。
参考文献：
1. Liu, T., Rao, J., Hu, W. et al. Distinct genomic landscape of Chinese pediatric acute myeloid leukemia impacts clinical risk classification. Nat Commun 13, 1640 （2022）.
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