全基因组测序（WGS）允许全面的癌症基因组分析，揭示突变特征、DNA损伤印记等。其中，突变特征为了解每个癌症患者的肿瘤微环境和内源性原因提供了新见解。通过对多种类型癌症进行基因组测序研究可以探索突变特征，揭示癌症异质性突变信息，全面加强我们对突变特征及癌症发展的理解，帮助实施可靠的个性化诊断和治疗选择。
十万基因组计划（Genomics England 100,000 Genomes Project，100kGP）是一项英国国家倡议的一项基因组测序项目，目的是使用WGS识别癌症及罕见遗传病的致病原因。近日，该项目研究人员通过分析12222名患者的癌症和匹配正常测序数据，发现了58种新的突变特征。该研究成果已发表在Science上，文章题为“Substitution mutational signatures in whole-genome–sequenced cancers in the UK population”。
研究人员分析了超过15800名匹配的100kGP肿瘤全基因组测序数据，这些样本来自英国国家卫生服务基因组医学中心登记的患者及其正常样本。其中，研究人员重点关注了其中来自19种癌症类型11585名参与者的12222个肿瘤测序数据（包括皮肤、肺、胃、结直肠、膀胱、肝脏、子宫、卵巢、胆道、肾脏、胰腺、乳腺、前列腺、骨骼、中枢神经系统、淋巴、口咽、神经内分泌和骨髓），全面分析了癌症中体细胞碱基替代突变模式，鉴定了每个器官的单碱基替换（SBS）和双碱基替换（DBS）信号。
为加强对常见突变过程与罕见的、低频突变过程的区分，研究团队开发了一种识别体细胞突变的生物信息学算法FitMS（Signature Fit Multi-Step）。在该方法的帮助下，研究追踪并分析了肿瘤中每个受影响位点的数亿个DNA序列替换、InDel以及重排。同时，研究人员利用两个公开队列的基因测序数据对上述研究进行了验证，包括来自国际癌症基因组联盟（ICGC）中3001个原发性癌症患者和哈特维格医学基金会的3417个转移性癌症患者。
通过比较和对比独立获得的组织特异性突变特征，并进行聚类分析，可以统一来自不同组织的可能由相似过程产生的突变特征，从而产生一组参考突变特征。研究团队通过纳入额外的质量控制措施，并收集了有助于阐明机制和病因的证据，包括转录和复制偏好性，与体细胞驱动因素的关联以及生殖系易感性突变。研究团队还调查了其他突变背景，并在可能的情况下分析了患者的临床和治疗史，以探索其潜在的病因。
常见和罕见突变信号的发现和应用，来源：Science
每个器官包含有限数量的共有SBS特征（通常在5~10个之间）。共有突变特征的数量与队列的大小无关。相比之下，罕见突变特征的数量取决于样本大小，因为检测到罕见突变特征与人口流行率有关。相同的生物过程在不同的组织中产生了略有不同的信号，这强化了突变信号是组织特异性的。
在各个器官中，研究人员汇集了所有组织特异性特征，以确定在不同组织中发生的等效突变过程（即参考突变特征）。最终得到了82个高置信度的SBS特征和27个高置信度的DBS突变特征。将这些与已报道的突变特征进行比较，其中40个SBS特征和18个DBS特征此前未被识别。
研究团队开发了FitMS算法，该算法可以在新样本中寻找突变特征。第一步，检测常见的、器官特异性的特征；第二步，确定是否还存在一个额外的罕见突变特征。
该研究利用18640例癌症的突变特征进行分析，是迄今为止最大的全基因组测序样本队列。文章第一作者、剑桥大学临床医学院早期癌症研究所医学遗传学研究员Andrea Degasperi表示：“每一种癌症都有数千个突变，我们有前所未有的能力在NHS患者中寻找共性和差异，并发现了58个新的突变特征，拓宽了我们对癌症的知识。”其中包括未报道的40个SBS特征，以及18个DBS特征。这些突变特征反映了从过去暴露于诱变剂，例如吸烟、紫外线、铂化疗或马兜铃酸，到DNA修复或其他细胞过程中的内源性错误。同时，也提供了一种常见的和更罕见的可反映肿瘤组织起源的特征。虽然在研究队列中出现了一组核心的共同突变特征，但研究团队发现，不断增加的样本量提高了对相对罕见突变特征的检测。
此外，上述突变特征提供了针对肿瘤起源部位的特异性信息。对于代表整个100kGP、ICGC和哈特维格医学基金会研究的16个组织类型，与其他组织类型相比，来自不同队列的相同器官的突变信号更相似，这为每个器官的突变信号具有高度的可重复性、组织特异性提供了可靠的证据，且无论测序平台或突变调用算法如何都可检测到。
研究团队认为，检测突变特征有助于开发尚未开发的治疗靶点、治疗策略和疾病管理，促使开发一种了FitMS算法，能够可靠地发现肿瘤中的突变特征。该算法在100个模拟基因组序列中进行了测试，这些序列包含在乳腺癌中发现的几种常见或罕见的单碱基替代特征。
文章作者、剑桥大学基因组医学和生物信息学研究员Serena Nik-Zainal指出，突变特征可以凸显可能被特定药物靶向的异常，或可能表明个别癌症中潜在的‘阿喀琉斯之踵’。
1.Substitution mutational signatures in whole-genome–sequenced cancers in the UK population. SCIENCE, DOI: 10.1126/science.abl9283
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl9283
2.New Mutational Signatures Detected in Cancers Profiled for UK's 100K Genomes Project
https://www.genomeweb.com/sequencing/new-mutational-signatures-detected-cancers-profiled-uks-100k-genomes-project#.YmIIB3vYuM8
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