杨农 教授

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院 肿瘤内科教研室主任，肺胃肠肿瘤内科主任，博士后导师，湖南省肿瘤化疗质量控制中心主任，湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任，国家科技重大专项首席专家，国家药监总局新药审评专家，国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员，中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会 副主任委员，中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗专委会委员，NSCLC专委会委员/药物研发专委会委员，湖南“225”工程医学学科带头人，湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员。

杨农教授：总的来说，MRD的临床应用主要包括预后评估、治疗疗效评价和复发监测等几个方面。以今年肺癌高峰论坛聚焦的III期NSCLC为例，III期NSCLC患者是异质性比较大的一类群体，部分患者可以进行手术切除，部分患者是无法进行手术、可进行根治性放化疗。

首先，对于第一类可手术的NSCLC患者，有些术前还需要进行新的辅助治疗，以达到降期、利于切除的目的。这类患者一般是在手术切除以后进行MRD检测，检测结果通常有以下提示：第一，提前预测复发可能性，部分能够进行手术切除的患者在术后2年，甚至3、4年仍会面临疾病复发的风险，而术后常规的检测（影像学随访）存在一定的滞后性和检测不全面的局限性。根据目前研究提示，通过外周血检测MRD会更加灵敏、提早发现疾病复发（3-5个月左右），以尽早进行干预治疗，有望提高治愈可能；第二，判断辅助治疗的必要性，但相关研究目前仍处于探索阶段。随着MRD研究的不断深入，部分临床科学家提出，在未来有可能通过MRD检测来判断患者体内的肿瘤负荷，如果MRD检测为阴性，则代表患者体内肿瘤负荷较小，甚至没有，不需要辅助治疗；如果MRD检测为阳性，则代表患者体内仍残留肿瘤的征象，必须进行持续治疗。

另外，对于不可手术、可以进行根治性放疗的III期NSCLC患者，目前的标准治疗是同步放化疗后用免疫巩固治疗。但临床上并非所有患者都能完成全部治疗，比如有些患者放化疗后会出现严重的毒副反应，有些则由于经济原因不能接受免疫治疗。实际上，20%的III期NSCLC患者是可以通过放化疗治愈的，但临床目前尚无法准确筛选这一类患者。传统的影像检查手段如CT、PET-CT等都无法解决这个问题，而MRD检测可以提供更多相关信息。对于放化疗后MRD检测呈阴性的患者，可以近似认为已达到或接近治愈，在特定情况下可以考虑减去免疫巩固治疗；MRD检测为阳性代表患者仍然存在残留病灶，需要进行免疫巩固治疗。当前而言，我们仍然需要大量的临床研究进行数据积累。随着循证证据的充实，在未来，医生通过MRD的检测结果来指导临床决策会更加有信心。

此外，在NSCLC靶向免疫治疗过程中，通过ctDNA-MRD来监测ctDNA的动态变化，有助于提早判断靶向免疫治疗的疗效，这也是MRD检测的一个应用。来自斯坦福大学的一个研究团队基于血液肿瘤突变负荷TMB（bTMB）、ctDNA变化以及外周血CD8细胞构建了一个预测模型，可以很好预测患者是否可以从PD-1/PD-L1抑制剂中长期获益，但目前该模型仍需要更多前瞻性的数据去验证。

杨农教授：对于早中期可手术的NSCLC患者，在经过根治性治疗后，如果患者对将来是否还会复发和转移、能不能提前预知等方面比较关心，推荐术后一个月的Landmark节点做MRD检测，这一时间点的检测能够在一定程度上提示有无分子残留病灶，以及将来一段时间内的复发风险。另外，为了更好地监测复发，建议在Landmark节点后，每3~6个月检测一次MRD，尽量与临床随访周期保持一致，通过动态监测能够更好地提示复发转移迹象，及早应对。

术前血的ctDNA-MRD是不是有价值？研究学者在英国癌症研究学会发起的TRACERx研究中发现，术前血ctDNA-MRD阳性患者有更大的检测价值。首先，与术前ctDNA-MRD阴性患者相比，术前ctDNA-MRD阳性患者有更高检测敏感性。其次，术前ctDNA-MRD阳性患者拥有更长的lead-time。该问题仍需更多、更大人群的临床实验来回答。

杨农教授：目前对于晚期驱动基因阳性NSCLC患者的治疗，通常是持续用药直至发生疾病进展。这种用药模式可能并不是最佳的治疗模式，但我们在临床上也观察到部分患者使用靶向药治疗的效果很好，一年多甚至两年疾病都没有进展，那么这些患者是不是可以停药？我们之前并不清楚。

吴一龙教授团队2021年发布的针对晚期NSCLC患者的Drug Holiday研究，是一项极具启发性的创新研究，其中利用OncoMRD检测探索了主动停药、延缓耐药的理念，我们团队也在认真学习。哪些NSCLC患者可以停止药物治疗进入Drug Holiday？我们认为在强有力的全身治疗（靶向、免疫和化疗）和局部治疗后，体内肿瘤负荷非常低、接近治愈的NSCLC患者能否进入Drug Holiday主要依赖于三个指标：第一个是影像学，即通过做CT、MR或者PET/CT来检查是否还有影像可见的肿瘤；第二个是MRD检测，从分子层面分析是否还有肿瘤残留；第三个是血清标志物，可以作为血清标志物基线异常患者的一项重要指标。如果NSCLC患者在以上三项检测中均显示阴性，并且持续一段时间，就可以停止相对应的治疗，进入Drug Holiday。由于基因检测在发现MRD上与影像学形成互补，所以可以认为MRD是判断NSCLC患者是否应该停药进入Drug Holiday的一个重要指标，这对于患者是否继续进行药物治疗非常重要。

虽然多项指标都检测不到肿瘤细胞存在，但我们认为体内实际上还是有微量或休眠的肿瘤细胞，所以在NSCLC患者进入Drug Holiday后，后续仍需要进行定期检查，随时监控。一旦影像、MRD和肿瘤标志物检测中任一指标复阳，患者或许需要考虑重新进入治疗的状态。

杨农教授：目前来看，虽然影像学不是一个特别好的检测术后复发的指标，但在临床应用中却是应用范围最广的术后监测方法。ctDNA-MRD作为一个新的标志物，是否可以单独作为预测指标，还需要更多前瞻性的大样本人群临床实验来验证。目前而言，ctDNA-MRD可以作为与影像学互补的复发检测指标。其次，ctDNA划定的MRD国际标准尚无共识，标准没有完全确定。此外，当前ctDNA-MRD需要连续监测，约3-6个月检测一次，价格相对昂贵。

对于NSCLC围术期的前瞻性临床研究，我们目前也在设计和开展中。从现有的研究体会来讲，我觉得研究设计之初，科学的问题设计是最重要的。例如，哪些I期EGFR突变患者应该考虑做辅助治疗？哪些II、III期患者可以考虑不做辅助治疗？MRD作为其中一项指标能否辅助回答这些问题？同时，驱动基因阴性患者的免疫治疗也面临类似的临床实际问题。

杨农教授：一般认为MRD的发展需要经历三个阶段；第一个阶段是建立一种可靠的MRD检测方法；第二个阶段是验证MRD和临床结局的相关性；最后一个阶段是临床干预验证，开发能够清除MRD的治疗方法，提高患者生存率。