儿童肿瘤并不常见，却是儿童疾病相关死亡的最常见原因之一，其肿瘤类型、分子特征和发病机制是独一无二的，且通常是单一的遗传驱动因素导致的。自1956年以来，世界卫生组织（WHO）通过制定相应标准帮助对肿瘤进行分级，被称为WHO的“蓝皮书”。在肿瘤分类第五版中将儿童肿瘤进行单独分类，提供了一份结合了传统形态学、免疫组织化学和分子特征按器官部位进行儿童/青少年肿瘤分类的基本标准。

近期，海德堡霍普儿童癌症中心（KiTZ）Stefan M. Pfister与罗马IRCC Bambino Gesù儿童医院实验室部病理学部门Rita Alaggio等人合作在Cancer Discovery上发表了题为“A Summary of the Inaugural WHO Classification of Pediatric Tumors: Transitioning from the Optical into the Molecular Era”的综述文章。该综述总结了新版WHO儿童肿瘤分类的主要特点和更新，包括其从形态学到分子分析的诊断技术变革，系统地涵盖了儿科肿瘤基因组学的最新发现。

文章发表于Cancer Discovery

儿童期肿瘤在许多方面与成人期肿瘤有根本的不同特征：成人恶性肿瘤大多起源于上皮，通常由长期接触致癌物引起；儿童期肿瘤通常起源于中胚层或神经外胚层，已知约10%的患者有遗传性癌症倾向，其余病因基本未知。儿童/青少年肿瘤异质性极高，仅占所有肿瘤诊断的约1%，是儿童疾病相关死亡的最常见原因，其中最常见的儿童肿瘤有：白血病（24.7%）、神经系统肿瘤（17.2%）、非霍奇金淋巴瘤（7.5%）、霍奇金淋巴瘤（6.5%）和软组织肉瘤（5.9%）。与成人癌症相比，儿童肿瘤相对少见，因此需要多个机构、国家和国际合作来收集足够的病例，以得到具有统计意义的数据。然而，这面临着许多挑战，包括沟通困难、生物材料共享困难、世界不同地区采用的分类系统多样等等。

WHO儿童肿瘤分类旨在支持病理学家和多学科团队的肿瘤诊断，并将患者与特定疗法相匹配，从而提高癌症儿童进行分子遗传检测的机会，促进对癌症儿童的创新治疗。

WHO肿瘤分类第五版首次将儿童肿瘤单独编入一卷，在此前的版本中，儿童肿瘤与成人肿瘤一起纳入器官特异性肿瘤分类。如前所述，儿童肿瘤的许多方面与成人肿瘤有显著差异，诊断、临床及组织学上表现为同一类型的肿瘤也往往有独特的病因和发病机制。与其他部分一致，WHO儿童肿瘤分类按组织来源、种类、家族遗传信息和类型对肿瘤进行分类。

下一代测序技术（NGS）、甲基化组分析和蛋白质组学等方法的引入，促进了肿瘤诊断技术从形态学到分子分析的变革，向更细水平和无偏分类方法发展，从而更好地服务患者。近年来，甲基化分析更多地应用于肿瘤分类，确定肿瘤起源的细胞系和细胞群；NGS侧重于病理学的肿瘤特异性改变；蛋白质组分析可能是肿瘤表征的最直接方法。总之，未来的肿瘤诊断可能综合多个分子分析技术以解决如下问题：“它从何而来？”（甲基化组分析）、“它走了多远？”（NGS）和“如何治疗患者？”（NGS、蛋白质组学），并依据组织学和IHC对其进行评估。同时，基于人工智能的形态学图像分析也正在快速发展。

未来的肿瘤诊断将融合不同的分子技术和成像平台，包括术前数据，进行综合评估。

诊断标准应以简洁、准确的方式传达并区分肿瘤分类、分级、治疗及预后的相关信息，目前各国家、地区和国际组织接受最为广泛的是WHO肿瘤分类标准。该分类标准主要包含四个特征：（i）从 ii-iv 到综合诊断的数据汇编；（ii）（经典）形态学评估；（iii）肿瘤分级；（iv）提供最显著分子信息的水平。

• 白血病和淋巴瘤

血液淋巴肿瘤是儿童/青少年（CAYA；即20岁以下）最常见的癌症（38.7%）。随着对血液淋巴肿瘤遗传学领域的不断探索，目前WHO对血液淋巴肿瘤的分类已从形态学分类演变为综合了临床、形态学、免疫表型和分子特征的综合分类。WHO儿童肿瘤部分剔除了CAYA群体中罕见的慢性中性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、慢性嗜酸性粒细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病（CLL）等种类，增加了慢性髓性白血病 （CML）、具有复发性遗传异常的急性髓性白血病（AML）、IRF4重排的大B细胞淋巴瘤和ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤的定义标准。

• 软组织和骨肿瘤

WHO儿童肿瘤分类建立在当前WHO软组织和骨肿瘤分类的基础上，全面描述了儿童典型软组织和骨肿瘤以及常见成人型肿瘤的临床、病理和分子特征，包括特殊的假瘤错构瘤等。2013年第四版《WHO软组织和骨肿瘤分类》中引入了 “unclassifiable sarcomas”概念，在第五版中可通过特定的复发性遗传/分子改变来定义软组织和骨肿瘤（图1A）。

图1.通过DNA甲基化阵列评估软组织和骨肿瘤的瘤间异质性。来源：Cancer Discovery

儿童良性软组织肿瘤的数量远远超过肉瘤，其中良性肌纤维母细胞肿瘤和血管肿瘤是最常见的病变。在新版WHO儿童肿瘤分类中， “血管瘤”一词被取代，使用毛细血管、静脉和动静脉畸形、肌肉内血管异常和淋巴管异常明确定义了畸形性质和涉及的致病分子途径。此外，根据分子改变和相关综合症将复杂畸形分为不同类别。“unclassifiable sarcomas”被重新定义为“儿童NTRK重排梭形细胞肿瘤”，并被纳入肌纤维母细胞肿瘤组。对CAYA群体中最常见的滑膜肉瘤或恶性周围神经鞘肿瘤进行了详细描述，对于很少发生在儿童身上的肿瘤类型，提供了一个已报告的儿童病例的全面回顾。

骨肉瘤占儿童恶性肿瘤的4%-8%，尤文氏肉瘤约占40%，骨肉瘤占50%。2020年WHO软组织和骨肿瘤分类中引入的新章节“未分化小圆细胞肉瘤”包括四种肿瘤类别（图2B-G）：尤因肉瘤、具有EWSR1-非ETS融合的圆细胞肉瘤、CIC重排肉瘤和具有BCOR基因改变的肉瘤。其中CIC重排肉瘤和EWSR1–非ETS融合肉瘤是成人肿瘤的特征。甲基化组学是软组织肉瘤分类可靠诊断工具，特别是对于未分化小圆细胞肉瘤组。

图2.骨和软组织未分化小圆细胞肉瘤。来源：Cancer Discovery

• 其他实体瘤

WHO儿童肿瘤分类尽可能采用发育性方法处理多发性实体肿瘤，因为先天性肿瘤和新生儿肿瘤发生在未成熟组织中，胎儿组织结构与其肿瘤对应物之间的组织学相似性可能不明显（图3A-F），因此进行相应的分类时，考虑了逐渐成熟过程的分子遗传学和表观遗传学特征。

儿童消化系统肿瘤章节中，肝母细胞瘤的病理学、分类学工作基于国际儿童肿瘤共识分类标准，胰腺母细胞瘤可能与Beckwith–Wiedemann综合征和家族性腺瘤性息肉病有关，胃母细胞瘤是新报道的一种肿瘤，发生于CAYA群体的胃部。

儿童皮肤肿瘤章节中，巨大先天性黑素细胞痣（GCMN）和相关疾病是神经嵴细胞源性病变，其他儿童皮肤肿瘤包括错构瘤、表皮痣和其他镶嵌相关异常很难从形态学上进行分类，因此与相关的分子遗传学特征一起呈现。

图3.妊娠21-22周胎儿肾上腺(A-D)与1岁患者的低分化神经母细胞瘤（E-F)。  来源：Cancer Discovery

• 中枢神经系统肿瘤

WHO儿童肿瘤分类中中枢神经系统肿瘤章节与WHO中枢神经系统肿瘤分类第五版相比，包含如下变化：（i）将组织学模式与最先进的分子诊断技术结合起来，形成综合诊断；（ii）对低级别和高级别胶质瘤引入“儿童型”和“成人型”肿瘤分类，以解释年龄特异性生物学；（iii）新增大量肿瘤实体，其中许多由分子定义；（iv）肿瘤分级的适应性，作为衡量肿瘤类型内而非肿瘤类型之间肿瘤侵袭性差异的指标；（v）广泛引入新的分子诊断工具，如用于肿瘤分类的DNA甲基化分析（图4）。

WHO儿童肿瘤分类中将儿童弥漫型高级别胶质瘤区分了四种不同的类型，并引入儿童型弥漫性低级别胶质瘤的名称，以区分后者（主要是MAPK驱动的）肿瘤与成人型（通常是IDH驱动的）肿瘤。

在髓母细胞瘤章节中，与2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版相比，有如下变化：（i）组织学亚型被浓缩为一个类型（髓母细胞瘤，组织学定义），强调综合分子分类优于纯粹的组织学分类；（ii）不鼓励对临床低风险类型（如 WNT驱动的髓母细胞瘤）进行分级；（iii）分子亚型是根据近期的出版物引入了SHH髓母细胞瘤（n=4）和非WNT/非SHH髓母细胞瘤 (n=8)。

室管膜瘤章节中，分类标准已经从主要的形态学转变为主要的分子分类。

在“其他胚胎性肿瘤”类别中，新引入了分子定义的CNS神经母细胞瘤、FOXR2激活和具有BCOR内部串联重复的CNS肿瘤。

儿童肿瘤由于其罕见性、异质性、不同的发病机制，诊断和治疗都具有特殊的挑战性，临床上需要寻找、优化提高生存率，同时最小化长期后遗症风险的治疗策略。

自20世纪70年代以来，国际临床试验采用多学科方法，大幅提高了儿童白血病以及实体瘤和脑瘤的总体生存率，改善了大多数患者的生活质量。然而，晚期癌症和特定癌症的死亡率仍然很高。将经典组织学诊断与先进的分子技术相结合，如甲基化分析、RNA-seq、全基因组测序和全外显子组测序，可用于癌症分类或检测生物标记物的阶段性变化，为更个性化的治疗方案奠定基础。

《WHO儿童肿瘤分类》创刊版从两个方面为肿瘤多层诊断过程提供了基础：

1.满足先进分子技术的不同地区的需要。

2.从目前“细胞类型”的传统分类系统向综合方法的转变，包括许多新认识的“分子”。

WHO第五版中的“基本和理想的诊断标准”部分代表了通过现代、更有针对性的组织学和IHC以及更广泛的分子评估（包括DNA甲基化和NGS )，结合分子模式和组织学之间相关性（包括使用基于人工智能的方法）得到最先进的形态学诊断标准，未来单细胞方法和蛋白质组学也可能帮助肿瘤分类更加完善。基于NGS检测循环肿瘤DNA的无创液体活检技术可能成为规划治疗策略和监测肿瘤演变的可靠工具，但目前常规临床实践仍存在限制因素。循环细胞外囊泡（外泌体）的肿瘤微环境信息整合可能在未来提供额外的重要诊断/预后数据。

未来，我们很难断言分子分析甚至液体活检能否取代组织活检进行肿瘤诊断，但分子技术为当前的组织学评估提供了一种新的、强大的支撑。

文献原文：

Pfister SM, Reyes-Múgica M, Chan JKC, et al. A Summary of the Inaugural WHO Classification of Pediatric Tumors: Transitioning from the Optical into the Molecular Era. Cancer Discov. 2021;10.1158/2159-8290.CD-21-1094. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1094