大脑分为脑白质和脑灰质，灰质一般集中在大脑皮层，是神经元胞体主要在的部分，脑白质是神经元轴突和髓鞘所集中的部分，也就是传导束所在的位置。人类大脑中的白质在组装分布式神经网络中起着关键作用。非侵入性神经成像技术的进步，尤其是磁共振弥散成像（diffusion magnetic resonance imaging, dMRI）使得研究体内白质成为可能。利用该技术，研究发现白质微结构（white matter microstructure）的个体间差异与多种临床结果有关。虽然研究已经明确一般人群中的白质差异是可遗传的，但影响白质微结构的常见遗传变异却很少被发现。

近日，美国北卡罗来纳大学教堂山分校朱宏图教授团队分析确定了影响白质微结构的遗传变异。研究团队对43802人的dMRI数据进行了全基因组关联研究（GWAS），利用21条脑白质纤维束分析了五种主要的弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）模型衍生的参数。该研究确定了151个与白质微结构相关的基因位点，发现许多位点与脑部疾病共定位，白质微结构与一系列大脑相关复杂特征和疾病之间具有遗传相关性。相关研究结果已发表在Science上，文章题为“Common genetic variation influencing human white matter microstructure”。

研究人员重点关注了21条预先注释的脑白质纤维束，通过DTI模型衍生的五种参数（FA、MD、AD、RD和MO）进行量化。利用34024名英国血统个体的检测数据对215个DTI参数进行了GWAS分析，发现109个与DTI参数相关的额外区域。此外，研究团队还复制了此前最大GWAS研究中发现的44个基因组区域中的42个。分析结果表明，白质微结构受到多基因的强烈影响。在对9个独立验证数据集的分析中，151（109+42）个基因组区域中有52个达到了Bonferroni显著性水平，其中的4个独立验证数据集针对非欧洲血统的受试者。平均而言，常见的遗传变异解释了白质微结构变异的41%。151个确定的基因组区域可以解释白质微结构32.3%的遗传性，此前确定的44个基因组区域只能解释11.7%的遗传性。

图1.人类大脑中21个白质束的注释。来源：Science

为了确定遗传变异导致白质微结构变化的组织和细胞类型，研究人员对组织类型和细胞类型特异性调节元件内的FA和MD的GWAS进行了分区遗传富集分析。结果显示，对于所有区域，神经胶质细胞中存在FA和MD遗传性富集，神经元调节元件中不存在。表明与白质微结构相关的常见变异改变了神经胶质细胞，尤其是少突胶质细胞中调节元件的功能，即遗传变异通过影响胶质细胞的基因调控导致白质微结构变化。

此外，该研究还发现脑白质微结构与57种复杂性状和疾病之间存在遗传相关性。研究人员通过对在GWAS中检测到的独立显著变异进行了关联分析，并对17个与脑结构相关的基因组区域进行了标记。在这些区域发现，脑白质相关变异体与许多大脑疾病变异体共定位。例如，在已报道的25个胶质瘤遗传风险区中，有11个与脑白质微结构相关，说明胶质瘤与脑白质完整性之间存在密切遗传关系。

研究团队在最新建立的药物靶点网络中进行了药物靶点查找，该网络包括273种神经系统药物和241种靶向基因。结果发现，14个脑白质微结构相关基因是79种常用神经系统药物的靶点，例如抗精神病药、抗抑郁药、抗惊厥药和治疗帕金森氏症和痴呆药物等。表明通过分析这些药物在大脑白质中的作用，有助于改善许多疾病的神经药理学研究。

该研究对来自43802名受试者的大规模dMRI扫描分析提升了我们对人类大脑白质微结构的认识。研究团队共确定了151个与白质微结构相关的遗传区域，发现遗传变异可能通过影响神经胶质细胞，进而影响大脑白质的微结构，并通过关联查找、遗传相关估计和基因水平分析，发现了白质和各种复杂性状之间的遗传关系。此外，研究发现一些常用的中枢作用药物对与白质微结构相关的基因有影响。目前，研究人员对许多治疗认知障碍的药物尚未完全了解，更好地了解这些药物如何在大脑白质中发挥作用可以大大改善患者护理。

参考文献：

1. Neumann A, Muetzel RL, Lahey BB, Bakermans-Kranenburg MJ, van IJzendoorn MH, Jaddoe VW, Hillegers MHJ, White T, Tiemeier H. White Matter Microstructure and the General Psychopathology Factor in Children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2020 Nov;59(11):1285-1296. doi: 10.1016/j.jaac.2019.12.006. Epub 2020 Jan 23. PMID: 31982582.

2. Conley AC, Karayanidis F, Jolly TAD, Yang MH, Hsieh S. Cerebral Arterial Pulsatility and Global White Matter Microstructure Impact Spatial Working Memory in Older Adults With and Without Cardiovascular Risk Factors. Front Aging Neurosci. 2020 Aug 7;12:245. doi: 10.3389/fnagi.2020.00245. PMID: 32848715; PMCID: PMC7427001.