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Nat. Commun. | 基于13万癌症患者实体瘤基因组图谱,靶向外显子组测序成功鉴定SMARCA4突变体的功能特征

在人类原发性肿瘤和肿瘤衍生细胞系中,超过20%的癌症基因组存在一个或多个BAF亚基突变,且在多种肿瘤类型中都发现了核心催化亚基SMARCA4的改变。由于SMARCA4缺失的细胞依赖于它的旁系同源SMARC2,使SMARCA2成为一个有吸引力的治疗靶点。但已有基因组研究仅利用有限的患者数据描述了SMARCA4突变,并且未能评估在其他BAF亚基和致癌驱动基因中的发生差异。因此在将潜在的SMARCA2相关疗法转化应用于临床之前,我们必须了解SMARCA4突变谱及其功能特性。

近日,美国Genetech公司与Foundation Medicine公司联合团队报道了基于131,668名癌症患者的实体瘤基因组图谱。研究发现,在9,434名患者中存在一个或多个SMARCA4基因突变。其中,SMARCA4纯合子突变在某些肿瘤类型中非常普遍,并与患者存活率降低有关。此外,该研究揭示了SMARCA4解旋酶结构域中以前未曾描述的热点错义突变,一些SMARCA4错义突变部分或完全摆脱了旁系同源基因依赖。该研究成果发表在Nature Communications上,文章题为“Functional characterization of SMARCA4 variants identified by targeted exome-sequencing of 131,668 cancer patients”。

文章发表在Nature Communications

研究团队采用靶向外显子组测序技术对131,668名癌症患者的实体瘤进行检测,绘制了基因组图谱。分析发现,9,434名患者中SMARCA4发生了改变,并最终确定了10,562个SMARCA4变异体,其中一半以上(6,289个)为错义突变。此外,SMARCA4突变出现在多种癌症类型中,频率高达16%(图1),这与癌症基因组图谱(TCGA)和其他泛癌分析中描述的突变谱一致。对于某些癌症,例如非小细胞肺癌(NSCLC)和原发灶不明转移癌(CUP),SMARCA4纯合突变的发生率很高,这可能是由于在NSCLC(77%)和CUP(68%)患者中发现了很高的SMARCA4杂合性缺失(LOH)造成的。同时,研究人员评估了SMARCA4突变是否与其他可操作驱动基因的改变同时发生,结果显示SMARCA4突变与NSCLC中最普遍的靶向癌基因(EGFR,ALK,MET,ROS1和RET)互斥,且EGFR突变与SMARCA4突变表现出最强的互斥性。

图1. FoundationCORE®患者队列中SMARCA4突变谱,来源:Nature Communications

为了解SMARCA4突变是否与临床预后差异有关,研究人员对晚期NSCLC患者(3B+期)进行了回顾性研究,这些患者均接受了FoundationOne®或FoundationOne®CDX肿瘤测序。结果显示,与携带野生型(WT)SMARCA4患者相比,携带SMARCA4纯合子截短突变NSCLC患者的总生存期显著降低。对于治疗期间接受过检查点免疫治疗(CIT)的SMARCA4突变患者,携带SMARCA4纯合子截短突变的NSCLC患者的总生存期显著低于WT患者(图2)。该研究结果表明,SMARCA4纯合子截短突变的晚期NSCLC患者的需求尚未得到满足,可能无法从目前可用的靶向分子治疗和CIT中受益。

图2. NSCLC中SMARCA4纯合子突变,来源:Nature Communications

鉴于了解SMARCA4突变的广度及其功能对于制定相关肿瘤的治疗策略至关重要,因此,研究人员对SMARCA4基因的6,289个错义突变进行了分析。结果发现,热点SMARCA4错义突变发生在ATP结合裂隙、DNA结合区和支撑螺旋内(图3)。为了更好地理解SMARCA4错义突变的后果,研究人员对SNF2 C末端解旋酶结构域中发现的一组突变进行了功能性表征。结果显示,只有WT SMARCA4能够在该研究中重塑核小体,表明突变体显著降低了可检测到的核小体重塑活性。

图3. SMARCA4 ATP酶解旋酶结构域的热点错义突变,来源:Nature Communications

SMARCA2补偿SMARCA4缺失的能力使SMARCA2成为SMARCA4突变肿瘤类型的一个有吸引力的治疗靶点,对SMARCA2靶向药物的未来临床开发具有重要意义。但目前对SMARCA4错义突变是否能弥补SMARCA2缺失尚不清楚。该研究发现SMARCA4突变体(A1186T,R973L)在SMARCA2基因敲除后可以不同程度地挽救细胞生长。研究团队通过ATAC-seq分析发现,SMARCA2耗损后,染色质可及性显著下降,SMARCA4 WT完全恢复了染色质可及性,A1186T和R973L突变体表现出了克服可及性丧失的能力。此外,内源性SMARCA4突变体(A1186T)在缺少SMARCA2的情况下仍具有足够的活性。以上实验结果表明,SMARCA4错义突变能够不同程度的维持SMARCA2缺失的能力。

综上所述,该研究利用ATAC-seq、ChIP-seq、RNA-seq等技术对临床癌症患者的实体瘤进行检测分析,鉴定了SMARCA4突变体的功能特征。鉴于当前SMARCA2抑制剂的持续发展,该研究对SMARCA4突变体的全面探索为未来癌症患者制定、选择治疗策略提供了重要见解。

参考文献:

Functional characterization of SMARCA4 variants identified by targeted exome-sequencing of 131,668 cancer patients. Nature Communications, 2020  https://doi.org/10.1038/s41467-020-19402-8

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本文由 测序中国 作者:戴胜 发表,转载请注明来源!

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